Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania cylostazolu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej leku Cilozek przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Dane te obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych, karcinogennych oraz dotyczących wpływu na rozród i rozwój.¹

Działanie farmakologiczne na poziomie komórkowym

Cylostazol oraz jego metabolity wykazują działanie jako inhibitory fosfodiesterazy typu III, które poprzez hamowanie rozkładu cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) prowadzą do zwiększenia jego stężenia w różnych tkankach organizmu, szczególnie w płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Mechanizm ten jest podstawą działania farmakologicznego leku, jednak może również odpowiadać za niektóre obserwowane efekty uboczne w badaniach przedklinicznych.²

Toksyczność sercowo-naczyniowa

Podobnie jak inne substancje wykazujące działanie inotropowe dodatnie i rozszerzające naczynia krwionośne, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Co istotne, zmian takich nie zaobserwowano u szczurów ani małp, co sugeruje, że jest to efekt gatunkowo swoisty, charakterystyczny wyłącznie dla psów. Badania przeprowadzone na psach i małpach nie wykazały wydłużenia odstępu QTc w elektrokardiogramie po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów, co jest ważnym wskaźnikiem bezpieczeństwa kardiologicznego leku.³

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny cylostazolu. Wyniki były ujemne w zakresie:

• Mutacji genów bakterii – testy nie wykazały potencjału mutagennego w komórkach bakteryjnych⁴
• Naprawy DNA bakterii – nie stwierdzono wpływu na mechanizmy naprawy materiału genetycznego⁵
• Mutacji genów w komórkach ssaków – nie indukował mutacji w komórkach ssaków⁶
• Aberracji chromosomalnych w szpiku kostnym myszy in vivo – nie powodował zaburzeń struktury chromosomów w badaniach na żywych organizmach⁷

Jedyny pozytywny wynik dotyczył badań in vitro na komórkach jajników chomików chińskich, gdzie cylostazol powodował słaby, ale statystycznie istotny wzrost częstości aberracji chromosomalnych.⁸

Potencjał karcinogenny

Dwuletnie badania dotyczące potencjału rakotwórczego cylostazolu przeprowadzono na:

• Szczurach – otrzymujących doustnie (w diecie) dawki do 500 mg/kg masy ciała na dobę⁹
• Myszach – otrzymujących dawki do 1000 mg/kg masy ciała na dobę¹⁰

W obu przypadkach nie zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie częstości występowania nowotworów, co wskazuje na brak potencjału karcinogennego cylostazolu.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu cylostazolu na rozród i rozwój wykazały następujące efekty:

Wpływ na płodność

Cylostazol hamował dojrzewanie komórek jajowych u myszy w warunkach in vitro. U samic myszy obserwowano przemijające zaburzenia płodności. Istotne jest, że nie stwierdzono podobnego wpływu na płodność u szczurów ani u ssaków naczelnych. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.¹²

Wpływ na rozwój prenatalny

U szczurów otrzymujących cylostazol w trakcie ciąży zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy płodu¹³
• Zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i szkieletowymi przy dużych dawkach¹⁴
• Opóźnienie kostnienia przy mniejszych dawkach¹⁵

Ekspozycja w późnym okresie ciąży skutkowała zwiększoną częstością obumarcia płodu i mniejszą masą potomstwa.¹⁶

U królików obserwowano zwiększoną częstość opóźnienia kostnienia mostka.¹⁷

Wnioski z danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują, że cylostazol nie wykazuje istotnego potencjału genotoksycznego ani karcinogennego. Obserwowane zmiany sercowo-naczyniowe u psów uznano za efekt gatunkowo swoisty, nie występujący u innych badanych zwierząt. Wpływ na rozród i rozwój zaobserwowano głównie u gryzoni, przy czym efekty te były zależne od dawki. Pełna ocena bezpieczeństwa stosowania u ludzi wymaga rozważenia tych danych w kontekście badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁸