Właściwości farmakokinetyczne leku Cilozek (cylostazol) 100 mg

Cylostazol jest substancją stosowaną w chorobie naczyń obwodowych, której farmakokinetyka charakteryzuje się specyficznymi właściwościami w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych leku Cilozek, zawierającego 100 mg cylostazolu w postaci tabletek.¹

Wchłanianie

Cylostazol wykazuje przewidywalną kinetykę wchłaniania po podaniu wielokrotnym. Podczas standardowego dawkowania 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych, stan stacjonarny (steady-state) osiągany jest stosunkowo szybko – w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii.²

Dystrybucja

Cylostazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Substancja czynna wiąże się w 95-98% z białkami, przy czym głównym białkiem wiążącym są albuminy. Również metabolity cylostazolu wykazują zdolność wiązania z białkami osocza, choć w różnym stopniu:

• Dehydrometabolit (dehydrocylostazol) – wiązanie z białkami na poziomie 97,4%
• 4′-trans-hydroksymetabolit – wiązanie znacznie niższe, wynoszące 66%

Tak wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla biodostępności leku i jego dystrybucji w organizmie.³

Metabolizm

Cylostazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Istotną informacją jest brak dowodów na indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych przez cylostazol, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z tego typu mechanizmem.⁴

W procesie metabolizmu cylostazolu uczestniczą głównie izoenzymy układu cytochromu P450, z następującym udziałem poszczególnych izoform:

• CYP3A4 – główny izoenzym odpowiedzialny za metabolizm cylostazolu
• CYP2C19 – uczestniczy w metabolizmie w mniejszym stopniu
• CYP1A2 – ma najmniejszy udział w metabolizmie leku

W wyniku metabolizmu powstają dwa główne metabolity cylostazolu:

1. Dehydrocylostazol (dehydrometabolit) – metabolit o znacznej aktywności farmakologicznej, 4-7 razy silniejszej niż związek macierzysty w zakresie działania przeciwagregacyjnego
2. 4′-trans-hydroksycylostazol – metabolit o znacznie mniejszej aktywności, wynoszącej około 1/5 aktywności cylostazolu

Stężenia tych metabolitów w osoczu, mierzone na podstawie AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu), stanowią odpowiednio około 41% (dehydrometabolit) i 12% (4′-trans-hydroksymetabolit) stężeń cylostazolu.⁵

Eliminacja

Eliminacja cylostazolu zachodzi głównie przez metabolizm z następczym wydalaniem metabolitów. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Metabolity cylostazolu charakteryzują się podobnymi okresami półtrwania jak związek macierzysty.⁶

Drogi wydalania leku i jego metabolitów:

• 74% dawki jest wydalane z moczem
• Pozostała część (26%) jest wydalana z kałem

Analiza wydalania poszczególnych związków w moczu przedstawia się następująco:

• Niezmieniony cylostazol – wydalany w moczu w nieoznaczalnych ilościach
• Dehydrocylostazol – mniej niż 2% dawki
• 4′-trans-hydroksymetabolit – około 30% dawki
• Pozostałe metabolity – żaden z nich nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości

Powyższe dane wskazują na intensywny metabolizm cylostazolu przed jego wydaleniem.⁷

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka cylostazolu wykazuje cechy nieliniowości w odniesieniu do parametru Cmax (maksymalne stężenie w osoczu). Przy zwiększaniu dawki wartość Cmax cylostazolu i jego głównych metabolitów wzrasta mniej niż proporcjonalnie do zwiększenia dawki, co może wskazywać na nasycenie procesu wchłaniania lub dystrybucji.

Natomiast w przypadku parametru AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) obserwuje się zależność liniową – wartość AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wiek i płeć nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w przedziale wiekowym od 50 do 80 lat. Oznacza to, że u pacjentów w tym przedziale wiekowym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na wiek czy płeć.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cylostazolu i jego metabolitów w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek:

Ze względu na istotne zmiany w farmakokinetyce, produktu leczniczego Cilozek nie wolno podawać pacjentom z klirensem kreatyniny poniżej 25 ml/min. Jest to całkowite przeciwwskazanie do stosowania leku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Mając na uwadze fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie wolno go stosować u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stanowi to bezwzględne przeciwwskazanie do stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹¹