Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Farmakokinetyka lewocetyryzyny charakteryzuje się profilem liniowym, niezależnym od dawki i czasu, z małą zmiennością osobniczą. Profil farmakokinetyczny jest identyczny zarówno przy podawaniu pojedynczego enancjomeru, jak i cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie obserwuje się odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Lewocetyryzyna po podaniu doustnym wchłania się szybko i w znacznym stopniu. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje w ciągu 0,9 godziny po podaniu. Stan stacjonarny osiągany jest po dwóch dniach stosowania leku. Typowe wartości stężeń maksymalnych wynoszą 270 ng/ml po jednorazowym podaniu oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu dawki 5 mg. Warto zauważyć, że stopień wchłaniania nie jest zależny od wielkości dawki ani przyjmowania pokarmu, jednakże obecność pokarmu może obniżyć wartości stężenia maksymalnego oraz opóźnić jego wystąpienie.²

Dystrybucja

Aktualnie nie dysponujemy danymi dotyczącymi dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi, ani informacjami o przenikaniu leku przez barierę krew-mózg. Badania na zwierzętach (szczury i psy) wykazały najwyższe stężenia leku w wątrobie i nerkach, zaś najniższe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Lewocetyryzyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 90%. Dystrybucja leku jest ograniczona, o czym świadczy niewielka objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg masy ciała.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu, mniej niż 14% podanej dawki ulega biotransformacji w organizmie człowieka. Z tego powodu różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymatycznych mają małe znaczenie kliniczne. Główne szlaki metaboliczne lewocetyryzyny to:

• utlenianie aromatyczne
• N- i O-dealkilacja
• sprzęganie z tauryną

Procesy dealkilacji zachodzą głównie przy udziale izoenzymu CYP 3A4, natomiast w utlenianiu aromatycznym uczestniczą liczne i/lub niezidentyfikowane izoformy cytochromu P450. Lewocetyryzyna, nawet w stężeniach znacznie przekraczających wartości osiągane po podaniu dawki terapeutycznej 5 mg, nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Ze względu na ograniczony metabolizm oraz brak potencjału hamowania metabolicznego, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami (lub odwrotnie) są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u dorosłych wynosi średnio 7,9 ± 1,9 godzin. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens leku wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity są eliminowane przede wszystkim przez nerki – z moczem wydalane jest średnio 85,4% podanej dawki. Jedynie 12,9% dawki jest wydalane z kałem. Eliminacja nerkowa lewocetyryzyny odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny całkowity klirens lewocetyryzyny jest ściśle skorelowany z klirensem kreatyniny. W związku z tym, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się modyfikację odstępów pomiędzy dawkami, dostosowaną do wartości klirensu kreatyniny. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek z bezmoczem całkowity klirens leku ulega redukcji o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Podczas standardowej 4-godzinnej hemodializy usuwana jest niewielka ilość lewocetyryzyny, nieprzekraczająca 10%.<sup data-drug="Cezera" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny całkowity klirens lewocetyryzyny z organizmu zależy od klirensu kreatyniny. Zaleca się zatem dostosowanie odstępów pomiędzy podawaniem kolejnych dawek lewocetyryzyny, w zależności od klirensu kreatyniny u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usuwana podczas standardowej 4-godzinnej hemodializy wynosiła 6

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku od 6 do 11 lat, o masie ciała od 20 do 40 kg, którym podawano pojedynczą dawkę 5 mg lewocetyryzyny, wykazały w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi ochotnikami:

• wartości C_max i AUC około 2-krotnie większe
• średnie stężenie maksymalne wynoszące 450 ng/ml, osiągane po około 1,2 godziny
• klirens całkowity (znormalizowany względem masy ciała) większy o 30%
• okres półtrwania eliminacji krótszy o 24%

U dzieci poniżej 6 lat nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych. Natomiast retrospektywna analiza farmakokinetyczna populacyjna obejmująca 324 pacjentów (w tym 181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat oraz 124 dorosłych w wieku 18-55 lat) wykazała, że stężenia osiągane w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat są zbliżone do stężeń uzyskiwanych u osób dorosłych przyjmujących dawkę 5 mg raz na dobę.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Wielokrotne podawanie doustne lewocetyryzyny w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni pacjentom w wieku 65-74 lat wykazało, że całkowity klirens leku jest o około 33% niższy w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Wykazano, że rozkład cetyryzyny (racematu) zależy bardziej od czynności nerek niż od wieku, co dotyczy również lewocetyryzyny. Wynika to z faktu, że zarówno lewocetyryzyna, jak i cetyryzyna są wydalane głównie drogą nerkową. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku dawkowanie lewocetyryzyny powinno być dostosowane do parametrów czynności nerek.⁸

Płeć

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) wykazały pewne różnice związane z płcią:

• okres półtrwania u kobiet był nieco krótszy (7,08 ± 1,72 godz.) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godz.)
• klirens po podaniu doustnym, po dostosowaniu do masy ciała, był porównywalny u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) i mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg)

Powyższe różnice nie mają znaczenia klinicznego – zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się te same dawki dobowe i zachowuje takie same odstępy pomiędzy dawkami.⁹

Rasa

Wpływ rasy na właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny nie został dotychczas zbadany. Ponieważ lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a istotne różnice w klirensie kreatyniny zależne od rasy nie występują, nie należy oczekiwać znaczących różnic w farmakokinetyce lewocetyryzyny związanych z przynależnością rasową. W badaniach dotyczących cetyryzyny (racematu) nie zaobserwowano różnic w kinetyce leku związanych z rasą.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano pojedynczą dawkę 10 lub 20 mg cetyryzyny (racematu), zaobserwowano:

• wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami

Parametry te należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania lewocetyryzyny u pacjentów z chorobami wątroby.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Działanie lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje bezpośredniej korelacji ze stężeniem leku w osoczu. Oznacza to, że efekt farmakodynamiczny nie jest prostą funkcją stężenia leku w krwiobiegu.¹²