Właściwości farmakodynamiczne lewocetyryzyny – wprowadzenie

Lewocetyryzyna dichlorowodorek jest substancją czynną produktu leczniczego Cezera, który należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwhistaminowych do stosowania ogólnego, pochodnych piperazyny (kod ATC: R06AE09). Jako substancja czynna stanowi podstawowy składnik tabletek powlekanych zawierających 5 mg lewocetyryzyny dichlorowodorku. ¹

Mechanizm działania lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna, będąca R-enancjomerem cetyryzyny, wykazuje silne i selektywne działanie antagonistyczne wobec obwodowych receptorów H₁. Badania wiązania z receptorami potwierdziły wysokie powinowactwo lewocetyryzyny do receptorów H₁ u ludzi, z wartością Ki równą 3,2 nmol/l. W porównaniu z cetyryzyną (Ki = 6,3 nmol/l), powinowactwo lewocetyryzyny jest dwukrotnie większe. ²

Istotnym parametrem farmakodynamicznym lewocetyryzyny jest okres półtrwania procesu odłączania od receptorów H₁, który wynosi 115 ± 38 minut. Po jednorazowym podaniu leku, wysycenie receptorów osiąga 90% po 4 godzinach, a po 24 godzinach utrzymuje się na poziomie 57%. ³

Działanie farmakodynamiczne

Badania farmakodynamiczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że lewocetyryzyna w dawce równej połowie dawki cetyryzyny charakteryzuje się porównywalną skutecznością działania na skórę oraz błonę śluzową nosa. ⁴

Badania porównawcze z innymi lekami przeciwhistaminowymi

W randomizowanym badaniu porównującym działanie lewocetyryzyny (5 mg), desloratadyny (5 mg) i placebo na powstawanie pęcherzy i zaczerwienienia skóry indukowanych histaminą, lewocetyryzyna wykazywała istotne statystycznie hamowanie powstawania pęcherzy i rumienia. Działanie to było najsilniejsze w pierwszych 12 godzinach, utrzymując się przez pełne 24 godziny (p<0,001) w porównaniu zarówno z placebo, jak i desloratadyną. <sup data-drug="Cezera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu porównującym działanie lewocetyryzyny w dawce 5mg, desloratadyny w dawce 5 mg, oraz placebo na powstawanie pęcherzy i zaczerwienienia skóry indukowanych histaminą, leczenie lewocetyryzyną powodowało istotne hamowanie powstawania pęcherzy i rumienia, przy czym działanie to było najsilniejsze w ciągu pierwszych 12 godzin i utrzymywało się przez 24 godziny, (p5

Czas działania lewocetyryzyny

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, przeprowadzonych z wykorzystaniem modelu komory prowokacyjnej przy ekspozycji na pyłki roślin, początek działania lewocetyryzyny w dawce 5 mg obserwowano już po 1 godzinie od podania leku. ⁶

Badania in vitro

Badania in vitro z wykorzystaniem komór Boydena oraz linii komórkowych wykazały, że lewocetyryzyna hamuje przezśródbłonkową migrację eozynofilów indukowaną eotaksyną, zarówno w komórkach skóry, jak i płuc. ⁷

Badania in vivo

Farmakodynamiczne doświadczalne badanie in vivo z zastosowaniem techniki okienka skórnego przeprowadzone na 14 dorosłych pacjentach, wykazało trzy główne działania hamujące lewocetyryzyny w dawce 5 mg w pierwszych 6 godzinach reakcji alergicznej indukowanej pyłkami, w porównaniu z placebo:

• Hamowanie uwalniania VCAM-1 (cząsteczki adhezji komórkowej naczyń)
• Zmiana przepuszczalności naczyń
• Zmniejszenie napływu eozynofilów

⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewocetyryzyny zostały udowodnione w licznych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą, które przeprowadzono u dorosłych pacjentów z różnymi postaciami alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym z:

• Sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa
• Całorocznym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa
• Przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa

Niektóre z tych badań wykazały, że lewocetyryzyna znacząco lepiej hamuje objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym niedrożność nosa. ⁹

Badanie w przewlekłym alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa

W 6-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 551 pacjentów (z czego 276 otrzymywało lewocetyryzynę) z przewlekłym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (definiowanym jako występowanie objawów przez co najmniej 4 dni w tygodniu, przez minimum 4 kolejne tygodnie) i uczulonych na roztocza kurzu domowego oraz pyłki traw, lewocetyryzyna w dawce 5 mg wykazała klinicznie i statystycznie istotnie wyższą skuteczność niż placebo w łagodzeniu wszystkich objawów choroby przez cały okres badania, bez rozwoju tachyfilaksji. Dodatkowo, przez cały czas trwania badania lewocetyryzyna znacząco poprawiała jakość życia pacjentów. ¹⁰

Badanie w przewlekłej pokrzywce idiopatycznej

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo uczestniczyło 166 pacjentów z przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, z czego 85 pacjentów otrzymywało placebo, a 81 lewocetyryzynę w dawce 5 mg raz na dobę przez 6 tygodni. Leczenie lewocetyryzyną w porównaniu z placebo skutkowało istotnym zmniejszeniem nasilenia świądu już w pierwszym tygodniu oraz w całym okresie leczenia. Ponadto, stosowanie lewocetyryzyny przyczyniło się do większej poprawy zależnej od stanu zdrowia jakości życia pacjentów w porównaniu z placebo, co oceniano na podstawie wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index). ¹¹

Przewlekła idiopatyczna pokrzywka była badana jako model zaburzeń pokrzywkowych. Ponieważ w patogenezie pokrzywki istotną rolę odgrywa uwalnianie histaminy, można oczekiwać, że lewocetyryzyna będzie skuteczna również w łagodzeniu objawów innych rodzajów pokrzywek, nie tylko przewlekłej pokrzywki idiopatycznej. ¹²

Wpływ na odstęp QT

W rejestrowanych podczas badań zapisach EKG nie stwierdzono znaczącego wpływu lewocetyryzyny na odstęp QT, co wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa kardiologicznego leku. ¹³

Stosowanie lewocetyryzyny u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lewocetyryzyny w postaci tabletek u dzieci zostały ocenione w dwóch badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku od 6 do 12 lat cierpiących na sezonowe oraz całoroczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. W obu badaniach lewocetyryzyna przyczyniła się do istotnego złagodzenia objawów oraz zauważalnej poprawy jakości życia pacjentów zależnej od stanu zdrowia. ¹⁴

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci poniżej 6 lat

Ocena bezpieczeństwa klinicznego u dzieci poniżej 6 roku życia oparta została na wynikach kilku krótko- i długoterminowych badań klinicznych:

• Badanie z udziałem 29 dzieci w wieku 2-6 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, leczonych lewocetyryzyną w dawce 1,25 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie
• Badanie obejmujące 114 dzieci w wieku 1-5 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, które otrzymywały lewocetyryzynę w dawce 1,25 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie
• Badanie z udziałem 45 dzieci w wieku 6-11 miesięcy z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa lub przewlekłą pokrzywką idiopatyczną, leczonych lewocetyryzyną w dawce 1,25 mg raz na dobę przez 2 tygodnie
• Długoterminowe (18-miesięczne) badanie kliniczne obejmujące 255 pacjentów z chorobą atopową, leczonych lewocetyryzyną, będących w wieku 12-24 miesięcy w momencie rozpoczęcia badania

¹⁵

Profil bezpieczeństwa lewocetyryzyny u dzieci poniżej 6 roku życia był porównywalny do profilu obserwowanego w badaniach krótkoterminowych prowadzonych z udziałem dzieci w wieku od 1 do 5 lat. ¹⁶