Właściwości farmakokinetyczne
Cezarius 250 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Lewetyracetam, substancja czynna leku Cezarius, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym przez tkanki. Farmakokinetyka leku wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością zarówno wewnątrz- jak i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu leku. Nie wykazano dotychczas żadnych istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Ważną cechą lewetyracetamu jest fakt, że ze względu na całkowite i liniowe wchłanianie, stężenie leku w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Eliminuje to konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu, co stanowi dodatkową korzyść terapeutyczną.²

Badania wykazały istotną korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i osoczu, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek oraz po 4 godzinach od podania leku w postaci roztworu doustnego.³

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając całkowitą biodostępność na poziomie bliskim 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje już po około 1,3 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko, bo już po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę.⁴

Po jednorazowym podaniu dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zwykle 31 μg/ml, natomiast przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki dwa razy na dobę Cmax zwiększa się do 43 μg/ml. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co zwiększa wygodę stosowania leku.⁵

Dystrybucja

W zakresie dystrybucji lewetyracetamu w tkankach ludzkich dostępne dane są ograniczone. Istotną cechą farmakokinetyczną jest bardzo niski stopień wiązania z białkami osocza – zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wiążą się w stopniu mniejszym niż 10%. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Ta wartość sugeruje, że lek dobrze przenika do różnych kompartmentów organizmu.⁶

Metabolizm

Lewetyracetam u ludzi nie podlega intensywnemu metabolizmowi, co stanowi jedną z jego korzystnych cech farmakokinetycznych. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za przekształcenie 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu oznaczanego jako ucb L057. Co istotne, proces ten nie zachodzi przy udziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, ale ma miejsce w różnych tkankach organizmu, włączając komórki krwi. Należy podkreślić, że metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.⁷

Oprócz głównego szlaku metabolicznego zidentyfikowano dwa inne, mniej istotne ilościowo. Jeden z nich polega na hydroksylacji pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi na otwarciu pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Warto zaznaczyć, że nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁸

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Lewetyracetam nie wpływa również in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁹

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazuje niewielki wpływ lub nie wpływa wcale na CYP1A2, SULT1E1 czy UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo po podaniu lewetyracetamu. Z tego względu ryzyko klinicznie istotnych interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami, jak również innych substancji z lewetyracetamem, jest niewielkie.¹⁰

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania czy przy wielokrotnym podawaniu. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹¹

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie przez nerki – średnio 95% dawki jest wydalane tą drogą, przy czym około 93% dawki zostaje wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji leku.¹²

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem niezmienionego lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% podanej dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast dla metabolitu ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg masy ciała. Te wartości wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest wydalany również przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej.¹³

Parametry wydalania lewetyracetamu wykazują silną korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin), co jest bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek charakterystyczną dla tej grupy wiekowej. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych może wymagać dostosowania dawkowania leku.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zarówno klirens lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu wykazują silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu, które powinno być przeprowadzone na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁶

Szczególną grupę stanowią pacjenci w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem. W tej populacji okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu do około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami, natomiast skraca się do około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas standardowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej zostaje usunięte około 51% lewetyracetamu, co należy uwzględnić przy planowaniu dawkowania leku.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%. Warto jednak podkreślić, że to obniżenie nie jest spowodowane bezpośrednio dysfunkcją wątroby, ale współistniejącą zaburzoną czynnością nerek u tych pacjentów.¹⁸

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dzieci (4-12 lat)

W grupie dzieci w wieku od 4 do 12 lat zaobserwowano pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych lewetyracetamu w porównaniu z osobami dorosłymi. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom chorym na padaczkę w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania leku wynosił 6,0 godzin. Klirens lewetyracetamu przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁹

Po wielokrotnym podaniu dawki w zakresie 20-60 mg/kg masy ciała na dobę dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występowało w czasie od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu – 1,1 ml/min/kg masy ciała.²⁰

Niemowlęta i dzieci (1 miesiąc-4 lata)

U młodszych dzieci, w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) 100 mg/ml roztworu doustnego, lewetyracetam również charakteryzował się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu występowało po około 1 godzinie od podania leku. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u osób dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²¹

Przeprowadzona analiza farmakokinetyczna populacyjna u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała jest czynnikiem znacząco wpływającym na pozorny klirens leku (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Istotny wpływ na te parametry miał również wiek pacjentów. Efekt wieku był najbardziej widoczny u najmłodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, by u dzieci w wieku około 4 lat stracić istotne znaczenie kliniczne.²²

Interakcje farmakokientyczne

W analizach farmakokinetyki populacyjnej zaobserwowano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy może prowadzić do zwiększenia pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20%. Ta zmiana może wymagać uwzględnienia przy optymalizacji dawkowania, szczególnie u dzieci przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o właściwościach indukujących enzymy.²³

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych