Właściwości farmakodynamiczne
Cezarius 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Cezarius

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Cezarius, jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy, należący do innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Chemicznie jest pochodną pirolidonu, a dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Co istotne, nie wykazuje powinowactwa strukturalnego z żadnym z obecnie dostępnych leków przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu wciąż nie został w pełni poznany, jednak zdecydowanie różni się od mechanizmów charakterystycznych dla dostępnych obecnie leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że lewetyracetam nie wpływa w znaczącym stopniu na podstawową funkcjonalność komórek nerwowych ani na prawidłowe procesy neurotransmisji.²

Na podstawie badań in vitro ustalono, że lewetyracetam wpływa na gospodarkę jonową wapnia w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N³
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ z wewnątrzkomórkowych magazynów neuronalnych⁴

Dodatkowo wykazano, że lewetyracetam częściowo znosi hamujący wpływ wywierany przez cynk i beta-karboliny na prądy bramkowane przez GABA i glicynę.⁵

Szczególnie istotnym odkryciem jest fakt, że lewetyracetam wiąże się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, którym jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Zaobserwowano istotną korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A stanowi prawdopodobnie molekularną podstawę przeciwpadaczkowego działania tej substancji.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego w różnorodnych zwierzęcych modelach eksperymentalnych padaczki. Skutecznie chroni przed drgawkami zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywołując przy tym działania drgawkotwórczego.⁷

Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie.⁸

Działanie przeciwdrgawkowe leku u ludzi zostało potwierdzone zarówno w odniesieniu do padaczki z napadami częściowymi, jak i napadami uogólnionymi, co udokumentowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG) poprzez obserwację wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlnonapadowej na przerywane bodźce świetlne. Potwierdza to szeroki zakres profilu farmakologicznego lewetyracetamu.⁹

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką została potwierdzona w szeregu badań klinicznych.¹⁰

Badania u dorosłych obejmowały trzy kontrolowane placebo próby kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Stosowano w nich dawki dobowe 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia wynoszącym do 18 tygodni. Analiza zebranych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których wystąpiło zmniejszenie liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Wyniki te wyraźnie wskazują na zależny od dawki efekt terapeutyczny lewetyracetamu.¹¹

Skuteczność u dzieci

Badanie u dzieci w wieku 4-16 lat obejmowało 198 pacjentów i trwało 14 tygodni. Było to badanie porównawcze, kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podzielonej na dwie dawki. Zmniejszenie liczby napadów częściowych o 50% lub więcej w porównaniu do okresu wyjściowego odnotowano u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 19,6%. W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów padaczkowych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.¹²

Badanie u dzieci od 1 miesiąca do poniżej 4 lat przeprowadzono z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmując 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawce dobowej zależnej od wieku:

• dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę¹³
• dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę¹⁴

Dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez niezależnego, zamaskowanego badacza.¹⁵

Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W trakcie długoterminowej obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁶

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, zaprojektowanym w celu wykazania równoważności (non-inferiority) lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne.¹⁷

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia mógł wynosić do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.¹⁸

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹⁹

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej.²⁰

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniono w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło pacjentów cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, przy czym u większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.²¹

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 21,0% pacjentów.²²

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniono w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²³

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 31,5% pacjentów.²⁴