Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cezarius 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cezarius

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Cezarius, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Standardowe badania farmakologiczne, oceniające bezpieczeństwo stosowania, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.¹

Wpływ na wątrobę w badaniach na gryzoniach

W badaniach na szczurach i w mniejszym stopniu na myszach, przy ekspozycji podobnej do tej obserwowanej u ludzi, zaobserwowano pewne zmiany w wątrobie, które nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych. Zmiany te miały charakter adaptacyjny i obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i zdolność reprodukcyjną

Badania na szczurach nie wykazały niepożądanego wpływu lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne, nawet przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – Maximum Recommended Human Daily Dose) w przeliczeniu na mg/m². Ocenie poddano zarówno pokolenie rodziców, jak i pokolenie F1.³

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – Embryo-Fetal Development) na szczurach z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. Przy najwyższej dawce 3600 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian lub nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁴

Poziom dawki, przy którym nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosił:⁵

• 3600 mg/kg masy ciała na dobę dla ciężarnych samic szczurów (odpowiada 12-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u królików

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka 1800 mg/kg masy ciała na dobę wykazała istotną toksyczność dla ciężarnych samic, powodując zmniejszenie masy ciała płodów. Przy tej dawce zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi.⁶

W przypadku badań na królikach wartość NOAEL wynosiła:⁷

• <200 mg/kg masy ciała na dobę dla samic
• 200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów (równoważne dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Badania rozwoju około- i poporodowego

Przeprowadzono również badanie rozwoju około- i poporodowego u szczurów, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Poziom dawki bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL) wynosił ≥1800 mg/kg masy ciała na dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1 – aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Ta dawka odpowiada 6-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁸

Wpływ na niedojrzałe organizmy zwierzęce

Szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci były badania przeprowadzone na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów. W badaniach tych, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi 6-17-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania.⁹