Właściwości farmakodynamiczne
Carvedilol-ratiopharm 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne karwedylolu

Karwedylol należy do grupy farmakoterapeutycznej alfa- i beta-adrenolityków (kod ATC: C07AG02). Jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu), wykazującą kompleksowe działanie farmakologiczne w zakresie terapeutycznych dawek.¹

Mechanizm działania

Działanie karwedylolu opiera się na jednoczesnej blokadzie kilku typów receptorów adrenergicznych. Enancjomer S wykazuje kompetycyjne i nieselektywne blokowanie receptorów beta-adrenergicznych, natomiast oba enancjomery (R i S) posiadają te same specyficzne właściwości blokowania receptorów alfa1-adrenergicznych.² W wyższych stężeniach substancja wykazuje dodatkowo słabe do umiarkowanego działanie blokujące kanały wapniowe.³

Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i podobnie jak propranolol posiada właściwości stabilizujące błonę komórkową.⁴ Działanie na serce obejmuje efekt ujemny chronotropowy (zwolnienie rytmu serca), dromotropowy (spowolnienie przewodzenia), batmotropowy (zmniejszenie pobudliwości) oraz inotropowy (zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego).⁵

Działanie ogólnoustrojowe

Karwedylol wywiera wielokierunkowy wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Poprzez blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych zmniejsza obwodowy opór naczyniowy, co stanowi istotny element jego działania hipotensyjnego.⁶ Dodatkowe działanie blokujące kanały wapniowe może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, szczególnie w krążeniu skórnym.⁷

Istotnym mechanizmem działania karwedylolu jest hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez blokadę receptorów beta, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania reniny i ograniczenia zatrzymywania płynów w organizmie.⁸ Substancja łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), ale nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II.⁹

Działanie przeciwutleniające i ochronne

Karwedylol wykazuje dodatkowe właściwości wykraczające poza typowe działanie blokujące receptory adrenergiczne, co przyczynia się do jego działania ochronnego na narządy.¹⁰ Charakteryzuje się silnymi właściwościami przeciwutleniającymi związanymi z obydwoma enancjomerami, efektywnie wychwytując wolne rodniki tlenowe.¹¹ Długotrwałe leczenie karwedylolem prowadzi do zmniejszenia stresu oksydacyjnego, co potwierdzono w badaniach klinicznych poprzez pomiar różnych biomarkerów.¹²

Ponadto karwedylol wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka, co może mieć znaczenie w zapobieganiu przebudowie naczyń.¹³

Wpływ na profil lipidowy

W trakcie leczenia karwedylolem utrzymywany jest prawidłowy stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL).¹⁴ U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą dyslipidemią wykazano pozytywny wpływ leku na profil lipidowy.¹⁵

Skuteczność kliniczna karwedylolu

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu wynika z synergistycznego połączenia blokady receptorów β-adrenergicznych i rozszerzenia naczyń za pośrednictwem receptorów alfa1.¹⁶ Istotnym aspektem działania hipotensyjnego jest brak wzrostu całkowitego oporu obwodowego przy jednoczesnym zachowaniu obwodowego przepływu krwi.¹⁷

W trakcie terapii obserwuje się umiarkowane obniżenie częstości akcji serca, przy czym perfuzja nerek i czynność nerek zwykle pozostają niezmienione.¹⁸ Karwedylol utrzymuje objętość wyrzutową serca i zmniejsza całkowity opór obwodowy.¹⁹ U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obserwuje się zwiększenie stężenia noradrenaliny w osoczu.²⁰

Choroba niedokrwienna serca

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca karwedylol wykazuje działanie przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe, które utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.²¹ Badania oceniające ostry efekt hemodynamiczny wykazały korzystne zmniejszenie obciążenia wstępnego komory (obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i ciśnienia w kapilarach płucnych) oraz obciążenia następczego (zmniejszenie oporu obwodowego).²²

Przewlekła niewydolność serca

Karwedylol wykazuje znaczące korzyści terapeutyczne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca o etiologii niedokrwiennej i nie-niedokrwiennej. Terapia prowadzi do istotnego zmniejszenia śmiertelności, rzadszych hospitalizacji, poprawy objawów klinicznych oraz poprawy czynności lewej komory.²³ Efekty terapeutyczne karwedylolu wykazują zależność od zastosowanej dawki.²⁴

Badanie COPERNICUS

Kluczowe znaczenie dla oceny skuteczności karwedylolu w ciężkiej niewydolności serca ma wieloośrodkowe badanie COPERNICUS (kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą). W badaniu tym 2289 pacjentów z ciężką, stabilną przewlekłą niewydolnością serca pochodzenia niedokrwiennego lub nie-niedokrwiennego przydzielono losowo do grupy otrzymującej karwedylol (1156 pacjentów) lub placebo (1133 pacjentów). Wszyscy pacjenci otrzymywali już optymalną standardową terapię obejmującą leki moczopędne, inhibitory ACE oraz w razie potrzeby glikozydy naparstnicy i/lub leki rozszerzające naczynia.²⁵

Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się dysfunkcją skurczową lewej komory ze średnią frakcją wyrzutową poniżej 20%.<sup data-drug="Carvedilol-ratiopharm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci mieli dysfunkcję skurczową lewej komory ze średnią frakcją wyrzutową 26 Po roku obserwacji śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w grupie karwedylolu wyniosła 12,8%, co oznaczało 35% redukcję w porównaniu z grupą placebo, w której śmiertelność wynosiła 19,7% (p = 0,00013).²⁷

Korzyść w zakresie przeżycia była spójna we wszystkich badanych subpopulacjach, w tym u pacjentów wysokiego ryzyka charakteryzujących się frakcją wyrzutową poniżej 20% oraz częstymi ponownymi hospitalizacjami.<sup data-drug="Carvedilol-ratiopharm" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przewaga leczenia karwedylolem w aspekcie przeżycia pacjentów była spójna we wszystkich badanych subpopulacjach, takich jak pacjenci wysokiego ryzyka (EF 28 W grupie leczonej karwedylolem odnotowano 41% mniej przypadków nagłej śmierci sercowej w porównaniu z grupą placebo (5,3% vs 8,9%).²⁹

Istotne korzyści zaobserwowano również w zakresie drugorzędowych punktów końcowych:

• śmiertelność lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca – redukcja o 31%
• śmiertelność lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych – redukcja o 27%
• śmiertelność lub hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny – redukcja o 24%

Wszystkie te parametry były statystycznie istotnie niższe w grupie karwedylolu w porównaniu z placebo (p ≤ 0,00004 we wszystkich przypadkach).³⁰

Profil bezpieczeństwa karwedylolu w badaniu COPERNICUS był korzystny – częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była mniejsza w grupie otrzymującej karwedylol w porównaniu z grupą placebo (39% vs 45,4%).³¹ Nawet w fazie zwiększania dawki nie obserwowano pogorszenia niewydolności serca w grupie karwedylolu w porównaniu z grupą placebo.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu w populacji pediatrycznej nie zostały jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i zakres przeprowadzonych badań.³³ Dostępne badania koncentrowały się głównie na leczeniu niewydolności serca u dzieci, jednak należy podkreślić, że choroba ta różni się od postaci występującej u dorosłych pod względem zarówno cech klinicznych, jak i etiologii.³⁴

Wyniki badań w populacji pediatrycznej są niejednoznaczne. Wprawdzie szereg badań wstępnych i obserwacyjnych, w tym badania dotyczące niewydolności serca wtórnej do dystrofii mięśniowej, sugerowało potencjalne korzyści ze stosowania karwedylolu, jednak dowody z randomizowanych badań kontrolowanych pozostają sprzeczne i niejednoznaczne.³⁵

Dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że profil zdarzeń niepożądanych karwedylolu u dzieci był generalnie porównywalny między grupami leczonymi a grupami kontrolnymi.³⁶ Jednakże ze względu na małą liczebność badanych grup w porównaniu z badaniami u dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dostosowanego dla dzieci i młodzieży, dostępne dane są niewystarczające do pełnej oceny profilu bezpieczeństwa karwedylolu w tej grupie wiekowej.³⁷

W związku z powyższym, stosowanie karwedylolu u dzieci i młodzieży nie jest obecnie zalecane z powodu braku wystarczających informacji dotyczących bilansu korzyści i ryzyka w tej grupie wiekowej.³⁸