Właściwości farmakokinetyczne
Carvedilol-ratiopharm 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna leku Carvedilol-ratiopharm, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, wykazując istotne różnice w metabolizmie swoich enancjomerów oraz specyficzne właściwości dystrybucji i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego leku.¹

Proces wchłaniania

Karwedylol po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu kapsułki 25 mg u zdrowych osób, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 21 μg/l osiągane jest po około 1,5 godziny (tmax). Istotną cechą farmakokinetyczną karwedylolu jest liniowa zależność między wielkością zastosowanej dawki a uzyskiwanym stężeniem maksymalnym w osoczu.²

Lek podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co skutkuje stosunkowo niską bezwzględną dostępnością biologiczną, wynoszącą około 25% u mężczyzn. Ważnym aspektem jest zróżnicowanie farmakokinetyki poszczególnych enancjomerów – karwedylol występuje bowiem jako mieszanina racemiczna. Enancjomer S charakteryzuje się szybszym metabolizmem i niższą biodostępnością (15%) w porównaniu do enancjomeru R, którego biodostępność wynosi 31%. Ta różnica przekłada się również na stężenia osiągane w osoczu – maksymalne stężenie enancjomeru R jest około dwukrotnie wyższe niż enancjomeru S.³

W badaniach wykazano, że karwedylol jest substratem glikoproteiny P – jelitowego transportera błonowego. Rolę glikoproteiny P w dystrybucji karwedylolu potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i w badaniach in vivo u zdrowych ochotników.⁴

Dystrybucja w organizmie

Karwedylol wykazuje dużą lipofilność, co przekłada się na jego silne wiązanie z białkami osocza sięgające około 95%. Objętość dystrybucji leku mieści się w zakresie od 1,5 do 2 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową poza łożysko naczyniowe. U pacjentów z marskością wątroby objętość dystrybucji ulega zwiększeniu.⁵

Metabolizm karwedylolu

Karwedylol podlega prawie całkowitemu metabolizmowi w wątrobie poprzez procesy utleniania i sprzęgania, prowadzące do powstania różnych metabolitów, które następnie są wydalane głównie z żółcią. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano zjawisko krążenia wątrobowo-jelitowego dla tego leku.⁶

W wyniku procesów demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy metabolity o zdolności blokowania receptorów beta-adrenergicznych. Badania przedkliniczne wykazały, że działanie antagonistyczne względem receptorów beta-adrenergicznych jest około 13-krotnie silniejsze w przypadku metabolitu 4′-hydroksyfenolowego w porównaniu do karwedylolu. W odniesieniu do działania rozszerzającego naczynia krwionośne, trzy aktywne metabolity wykazują jedynie niewielką aktywność w porównaniu do związku macierzystego. Stężenia tych trzech aktywnych metabolitów u ludzi są około 10-krotnie niższe niż stężenie karwedylolu.⁷

Dwa z hydroksykarbazolowych metabolitów karwedylolu charakteryzują się silnymi właściwościami przeciwutleniającymi, przewyższającymi 30-80 razy aktywność przeciwutleniającą samego karwedylolu.⁸

U osób z wolnym metabolizmem karwedylol może wykazywać nasilone działanie rozszerzające naczynia krwionośne.⁹

Enzymy uczestniczące w metabolizmie

Badania farmakokinetyczne z udziałem ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu przebiega stereoselektywnie. Wyniki badań in vitro wskazują, że w procesach utleniania i hydroksylacji mogą uczestniczyć różne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 oraz CYP1A2.¹⁰

Na podstawie badań z udziałem osób zdrowych i pacjentów stwierdzono, że enancjomer R jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP2D6, natomiast enancjomer S podlega metabolizmowi zarówno przez CYP2D6, jak i CYP2C9.¹¹

Polimorfizm genetyczny

Wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych wskazują na istotną rolę izoenzymu CYP2D6 w metabolizmie obu enancjomerów karwedylolu (R i S). W konsekwencji, u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 (tzw. poor metabolizers) obserwuje się zwiększone stężenia zarówno R-enancjomeru, jak i S-enancjomeru. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Eliminacja leku

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest wydalany głównie z żółcią – około 60% dawki jest odnajdywane w kale w ciągu 11 dni po podaniu. Z moczem wydalane jest jedynie około 16% karwedylolu lub jego metabolitów po podaniu jednokrotnej dawki doustnej, przy czym mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹³

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 12,5 mg we wlewie dożylnym, klirens osoczowy karwedylolu wynosi około 600 ml/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji – około 2,5 godziny.¹⁴

Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg tym samym osobom, obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania. Po podaniu doustnym klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około 2-krotnie większy niż klirens R-enancjomeru.¹⁵

Liniowość farmakokinetyki

Karwedylol charakteryzuje się liniową farmakokinetyką – istnieje liniowa korelacja pomiędzy zastosowaną dawką a maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax).¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniach z udziałem pacjentów z marskością wątroby stwierdzono, że ogólnoustrojowa dostępność (AUC) karwedylolu była 6,8-krotnie wyższa niż u osób ze zdrową wątrobą. Z tego względu karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z klinicznymi objawami zaburzeń czynności wątroby.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek nie obserwuje się istotnych zmian w zakresie pola pod krzywą (AUC), okresu półtrwania w fazie eliminacji i maksymalnego stężenia w osoczu. Wydalanie przez nerki leku w niezmienionej postaci jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych są niewielkie.¹⁸

Podczas długotrwałego leczenia karwedylolem zachowana zostaje autoregulacja przepływu krwi przez nerki i filtracja kłębuszkowa. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.¹⁹

Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, co jest prawdopodobnie związane z silnym wiązaniem z białkami osocza.²⁰

Pacjenci z niewydolnością serca

W badaniu z udziałem 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca wykazano, że klirens enancjomerów R- i S- karwedylolu był znacząco mniejszy niż wcześniej obliczony klirens u zdrowych osób. Wyniki sugerują, że farmakokinetyka obu enancjomerów (R i S) ulega istotnym zmianom w związku z niewydolnością serca.²¹

Dzieci i młodzież

Badania wykazały, że klirens zależny od masy ciała u dzieci i młodzieży jest znacznie większy niż u osób dorosłych.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie stwierdzono różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Również w badaniu pacjentów w podeszłym wieku z chorobą niedokrwienną serca nie zaobserwowano różnic w zakresie zgłaszanych działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami młodszymi.²³

Z uwagi na brak istotnych różnic w farmakokinetyce i profilu bezpieczeństwa, nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku.²⁴