Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cardilopin

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla amlodypiny (substancji czynnej leku Cardilopin) obejmują szereg aspektów związanych z jej potencjalnym wpływem na organizmy zwierzęce, w szczególności w zakresie toksycznego wpływu na płodność, zaburzeń płodności oraz potencjału rakotwórczego i mutagennego. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczny wpływ na płodność i rozród

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano istotny wpływ amlodypiny na procesy rozrodcze. U szczurów i myszy zaobserwowano opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²

Badania płodności

Przeprowadzono dwa istotne badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność u szczurów:

• W pierwszym badaniu amlodypina podawana w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wykazała wpływu na płodność szczurów. Samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parowaniem.³
• W drugim badaniu, samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni, w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano:
  • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
  • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
  • Zmniejszenie gęstości nasienia
  • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
  • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe wyniki wskazują, że amlodypina w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi może wpływać na parametry płodności u samców szczurów.⁴

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Przeprowadzono długoterminowe badania (dwuletnie) dotyczące potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy. Zwierzętom podawano substancję czynną w karmie, zapewniając dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.⁵

Warto zaznaczyć, że największa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)

Dawka 2,5 mg/kg/dobę była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast nie stanowiła takiej granicy dla szczurów.⁶

W zakresie potencjału mutagennego przeprowadzono odpowiednie badania, które nie wykazały działań związanych z podawaną amlodypiną – zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁷

* Przeliczenia oparto na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg⁸