Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Caramlo zawiera dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu i amlodypinę, których właściwości farmakokinetyczne wykazują charakterystyczne cechy wpływające na skuteczność terapeutyczną i bezpieczeństwo stosowania leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych obu substancji z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina – wchłanianie

Amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie od 6 do 12 godzin po przyjęciu leku. Całkowita dostępność biologiczna amlodypiny mieści się w zakresie od 64% do 80%. Ważnym aspektem praktycznym jest fakt, że pokarm nie wpływa na wchłanianie tej substancji, co nie wymaga specjalnych zaleceń dotyczących przyjmowania leku w stosunku do posiłków.²

Amlodypina – dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku. Badania laboratoryjne in vitro wykazały, że aż 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza, co może mieć znaczenie przy rozważaniu potencjalnych interakcji międzylekowych.³

Kandesartan – wchłanianie

Kandesartan cyleksetylu, będący prolekiem, po podaniu doustnym ulega przekształceniu do substancji czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu w postaci roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność substancji po podaniu w postaci tabletki jest niższa i wynosi około 34% w porównaniu z roztworem, przy czym charakteryzuje się bardzo małą zmiennością międzyosobniczą. W rezultacie szacowana całkowita biodostępność tabletki wynosi 14%. Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (C_max) osiągane jest średnio po 3-4 godzinach od zażycia tabletki.⁴

W przedziale dawek terapeutycznych stężenia kandesartanu w surowicy wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki, co wskazuje na farmakokinetykę liniową. Nie zaobserwowano różnic farmakokinetycznych związanych z płcią pacjenta. Podobnie jak w przypadku amlodypiny, pokarm nie wpływa istotnie na całkowitą biodostępność kandesartanu, co potwierdza pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC).⁵

Kandesartan – dystrybucja

Kandesartan wykazuje bardzo silne wiązanie z białkami osocza przekraczające 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała, co jest wartością znacznie niższą niż w przypadku amlodypiny i wskazuje na inny charakter dystrybucji tkankowej tej substancji.⁶

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina – metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia możliwość jej dawkowania raz na dobę. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę do nieaktywnych farmakologicznie metabolitów. Eliminacja amlodypiny odbywa się głównie przez nerki – 10% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 60% w formie metabolitów.⁷

Kandesartan – metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, a jedynie w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9. Okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawek nie zaobserwowano zjawiska kumulacji leku.⁸

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg masy ciała. Eliminacja nerkowa kandesartanu zachodzi zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C obserwowano następujący rozkład wydalania: około 26% dawki wydalane jest z moczem w postaci kandesartanu, 7% w postaci nieaktywnych metabolitów, natomiast około 56% dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieaktywnych metabolitów.⁹

Przeprowadzone badania interakcji wykazały, że kandesartan nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych pochodzących z badań in vitro można wnioskować, że w warunkach in vivo nie powinny wystąpić interakcje z lekami, których metabolizm zależny jest od izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Amlodypina: Dane kliniczne dotyczące podawania amlodypiny pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem pola pod krzywą stężeń (AUC) o około 40-60%. Te zmiany farmakokinetyczne mogą prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i potencjalnie niepożądanego leku.¹¹

Kandesartan: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano wzrost średniego pola pod krzywą stężeń (AUC) kandesartanu, który wynosił około 20% w jednym badaniu i aż 80% w drugim. Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Amlodypina: Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. Wraz z wiekiem u pacjentów obserwuje się zmniejszenie klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji. Podobne zmiany farmakokinetyczne (zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania) zaobserwowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co było zgodne z oczekiwaniami w tej grupie wiekowej.¹³

Kandesartan: U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) parametry farmakokinetyczne kandesartanu ulegają zmianie – wartości C_max i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Pomimo tych różnic, działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Amlodypina: Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Wynika to z faktu, że amlodypina nie podlega dializie, a jej eliminacja zachodzi głównie drogą metabolizmu wątrobowego.¹⁵

Kandesartan: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, przy wielokrotnym podawaniu dawek, parametry farmakokinetyczne ulegają zmianie – C_max i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast okres półtrwania (T_½) pozostaje niezmieniony w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmiany w farmakokinetyce kandesartanu są jeszcze bardziej wyraźne – wartości C_max i AUC zwiększają się odpowiednio o 50% i 110%, a okres półtrwania w fazie eliminacji jest około dwukrotnie dłuższy. Badania wykazały, że wartości AUC dla kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie są porównywalne z wartościami u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷