Właściwości farmakodynamiczne

Caramlo należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki działające na układ renina-angiotensyna, blokery receptora angiotensyny II (ARB) i blokery kanału wapniowego (kod ATC: C09DB07). Jest to preparat łączący dwa składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypinę, należącą do grupy antagonistów wapnia oraz kandesartan, należący do leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wywiera dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu, niż każdy ze składników stosowany osobno.¹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest pochodną dihydropirydyny należącą do grupy antagonistów wapnia. Działa poprzez hamowanie przepływu jonów wapnia przez błonę komórkową do wnętrza komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego. Jej przeciwnadciśnieniowe działanie wynika z bezpośredniego efektu rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń.²

Mechanizm zmniejszania objawów dławicy piersiowej podczas stosowania amlodypiny opiera się na dwóch głównych mechanizmach działania:³

• Rozszerzanie tętniczek obwodowych prowadzące do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), co odciąża pracę mięśnia sercowego i zmniejsza jego zapotrzebowanie na tlen. Efekt ten zachodzi przy niezmienionej częstości skurczów serca.⁴
• Rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Działanie to zwiększa zaopatrzenie mięśnia serca w tlen szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dusznica Prinzmetala).⁵

Amlodypina – właściwości kliniczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego przez okres 24 godzin, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia po podaniu tego leku.⁶

Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych i nie zmienia profilu lipidowego osocza. Może być stosowana u chorych ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.⁷

Kandesartan – mechanizm działania

Angiotensyna II jest głównym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym kluczową rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Ma ona również istotne znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).⁸

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego jest szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru do postaci czynnej – kandesartanu. Kandesartan jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AIIRA), silnie wiążącym się z receptorem i powoli dysocjującym z tego połączenia. Nie wykazuje aktywności agonistycznej.⁹

Kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. Nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny, nie nasila działania bradykininy oraz substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących kandesartan.¹⁰

Kandesartan nie wiąże się i nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych w regulacji krążenia. Antagonistyczne działanie wobec receptorów angiotensyny II (AT1) prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu.¹¹

Kandesartan – skuteczność kliniczna

Kandesartan powoduje zależne od dawki, długo utrzymujące się obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Jego działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszonego obwodowego oporu naczyniowego, bez odruchowej tachykardii. Po podaniu nie obserwuje się ciężkiego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani efektu z odbicia po zaprzestaniu leczenia.¹²

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, pełne działanie obniżające ciśnienie tętnicze po jakiejkolwiek dawce jest osiągane zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.¹³

Metaanalizy wykazały, że średnie dodatkowe działanie hipotensyjne po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest niewielkie. Biorąc pod uwagę zmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można oczekiwać ponadprzeciętnego działania.¹⁴

Kandesartan stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy efektem maksymalnym i minimalnym w danym przedziale dawkowania.¹⁵

Badania kliniczne kandesartanu

W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach porównujących kandesartan i losartan, z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego, wykazano, że minimalne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg dla kandesartanu cyleksetylu (32 mg raz na dobę) oraz 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasu (100 mg raz na dobę). Różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001) na korzyść kandesartanu.<sup data-drug="Caramlo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Minimalne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p16

Kandesartan cyleksetylu wykazuje addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.¹⁷

U pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) działanie hipotensyjne leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia krwi podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Caramlo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie hipotensyjne leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia krwi podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p18

Kandesartan wpływa korzystnie na przepływ krwi przez nerki – zwiększa nerkowy przepływ krwi i albo pozostaje bez wpływu na współczynnik filtracji kłębuszkowej, albo, gdy nerkowy opór naczyniowy i frakcja filtracji zmniejszają się, zwiększa ten współczynnik.¹⁹

W 3-miesięcznym badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan zmniejszył wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina, średnio 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Brak jest jednak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.²⁰

Badanie SCOPE

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) z udziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku, badano wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę lub placebo oraz, w razie potrzeby, inne leki przeciwnadciśnieniowe.²¹

W grupie pacjentów leczonych kandesartanem ciśnienie tętnicze zostało obniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentów stosujących kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej – 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06, p = 0,19).²²

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²³

• Badanie ONTARGET – przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.²⁴
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁵

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Podobnie, w grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁷