Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Caramlo

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Caramlo, zawierającego kandesartan cyleksetylu i amlodypinę, opierają się na badaniach przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych. Obejmują one ocenę toksyczności reprodukcyjnej, wpływu na płodność, potencjału rakotwórczego oraz mutagennego obu składników leku.¹

Amlodypina – dane przedkliniczne

Toksyczny wpływ na rozmnażanie został wykazany w badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach. Po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) zaobserwowano opóźnienie terminu porodu, wydłużony czas trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność noworodków.²

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach na szczurach, którym podawano amlodypinę (samce przez 64 dni i samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (stanowiących 8-krotność maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi – 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano wpływu na płodność.³

W innym badaniu, w którym samce szczurów były leczone amlodypiny bezylanem przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), stwierdzono:

• Zmniejszone stężenie hormonu gonadotropowego w osoczu
• Obniżone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

⁴

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w pokarmie przez dwa lata, w stężeniach zapewniających poziomy dawki dobowej 0,5, 1,25 oraz 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego.⁵

Największa stosowana dawka w tych badaniach (dla myszy bliska maksymalnej dawce klinicznej, a dla szczurów odpowiadająca dwukrotności maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej dawki tolerowanej u myszy, ale nie u szczurów.⁶

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały żadnego działania związanego z podawaniem preparatu, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁷

Kandesartan – dane przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych kandesartanu zaobserwowano fetotoksyczność pod koniec ciąży.⁸ Po stosowaniu klinicznie istotnych dawek nie stwierdzono dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe ani toksyczność wobec narządów docelowych.⁹

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i małpy) zaobserwowano, że kandesartan w dużych dawkach wykazuje wpływ na:

• Nerki
• Parametry krwinek czerwonych

¹⁰

Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych, w tym:

• Liczby erytrocytów
• Stężenia hemoglobiny
• Wartości hematokrytu

¹¹

Wpływ kandesartanu na nerki obejmował:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych
• Nacieki bazofilów do kanalików nerkowych
• Zwiększone stężenia osoczowe mocznika i kreatyniny

¹²

Wymienione zmiany mogą być wtórne do działania obniżającego ciśnienie krwi, prowadzącego do zmian w przepływie nerkowym.¹³

Ponadto, kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że zmiany te zostały spowodowane działaniem farmakologicznym kandesartanu.¹⁴ W przypadku terapeutycznych dawek kandesartanu stosowanych u ludzi, rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.¹⁵

Potencjał rakotwórczy i mutagenny kandesartanu

Nie istnieją dowody na działanie rakotwórcze kandesartanu.¹⁶ Wyniki badań mutagenności in vitro oraz in vivo wskazują, że kandesartan w warunkach zastosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej (powodującej uszkodzenia chromosomów).¹⁷