Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bortezomib EVER Pharma

Dane przedkliniczne uzyskane dla bortezomibu obejmują szereg badań toksykologicznych, genotoksycznych oraz farmakologicznych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania bortezomibu.¹

Genotoksyczność

Bortezomib wykazał zróżnicowany profil aktywności genotoksycznej w zależności od zastosowanego testu. W badaniu aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) obserwowano dodatnią aktywność klastogenną (powodowanie strukturalnych aberracji chromosomów) już przy najmniejszym testowanym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/mL. Z drugiej strony, substancja nie wykazywała działania genotoksycznego w standardowym teście mutagenności (test Amesa) przeprowadzonym in vitro, ani w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na myszach.²

Toksyczność reprodukcyjna

Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że bortezomib powodował śmiertelne działanie na zarodek i płód, ale jedynie przy zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Co istotne, nie zaobserwowano bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy stosowaniu dawek niższych niż te wywołujące toksyczność matczyną.³

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność, jednakże w ramach badań toksyczności ogólnej dokonano oceny tkanek układu rozrodczego. W badaniu trwającym 6 miesięcy u szczurów zaobserwowano zwyrodnieniowe zmiany zarówno w jądrach, jak i jajnikach. Na podstawie tych obserwacji uznano, że bortezomib może potencjalnie wpływać negatywnie na płodność zarówno u mężczyzn, jak i kobiet.⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie profilu bezpieczeństwa w kontekście reprodukcyjnym.⁵

Toksyczność ogólna

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na szczurach i małpach zidentyfikowano główne narządy docelowe, które ulegały uszkodzeniu pod wpływem bortezomibu. Należały do nich:⁶

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę u badanych zwierząt⁷
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – dochodziło do:
  • obwodowych cytopenii we krwi – zmniejszenia liczby komórek krwi obwodowej
  • zaniku tkanki limfoidalnej – redukcji tkanki odpowiedzialnej za funkcje układu odpornościowego
  • ubogokomórkowego krwiotwórczego utkania szpiku kostnego – zmniejszenia ilości komórek produkujących elementy morfotyczne krwi w szpiku⁸
• Układ nerwowy – stwierdzono obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów, którą zaobserwowano u małp, myszy i psów⁹
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany w strukturze i funkcji nerek¹⁰

Istotną obserwacją było to, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach dochodziło do częściowego lub całkowitego powrotu do stanu początkowego, co wskazuje na odwracalność wywołanych zmian toksycznych.¹¹

Przenikanie przez barierę krew-mózg

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone. Znaczenie tego faktu dla człowieka pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań klinicznych.¹²

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego dostarczyły istotnych danych. Podawanie bortezomibu dożylnie w dawkach przekraczających dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną (wyrażoną w mg/m² powierzchni ciała) wiązało się z następującymi konsekwencjami:¹³

• przyspieszenie akcji serca
• zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego
• niedociśnienie tętnicze
• zgon w najcięższych przypadkach¹⁴

Zaobserwowano, że psy, u których wystąpiło zmniejszenie kurczliwości serca oraz niedociśnienie, reagowały pozytywnie na natychmiastowe podanie leków o działaniu inotropowo dodatnim (zwiększających siłę skurczu mięśnia sercowego) lub presyjnym (podnoszących ciśnienie tętnicze).¹⁵

Dodatkowo, w badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, co może sugerować potencjalny wpływ na repolaryzację mięśnia sercowego.¹⁶

Interpretacja danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bortezomibu wskazują na szereg potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Najważniejsze obszary dotyczą toksyczności hematologicznej, neurologicznej, kardiologicznej i pokarmowej. Jednocześnie, większość obserwowanych zmian wykazuje charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania leku. Warto podkreślić, że potencjalny wpływ na płodność oraz ryzyko kardiotoksyczności przy stosowaniu wyższych dawek stanowią ważne ostrzeżenia, które powinny być uwzględniane w praktyce klinicznej przy stosowaniu bortezomibu u pacjentów.¹⁷