Właściwości farmakokinetyczne
Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib, substancja czynna produktu leczniczego Bortezomib EVER Pharma, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie w planowaniu terapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i innymi wskazaniami. Bortezomib podlega złożonym procesom wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostaną szczegółowo omówione w niniejszym artykule.¹

Wchłanianie bortezomibu

Farmakokinetyka wchłaniania bortezomibu była badana po podaniu dożylnym (iv) oraz podskórnym (sc) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Po jednorazowym szybkim podaniu dożylnym (w bolusie) dawki 1,0 mg/m² pc. stwierdzono średnie maksymalne stężenie osoczowe wynoszące 57 ng/mL, natomiast dla dawki 1,3 mg/m² pc. wartość ta wynosiła 112 ng/mL. Istotne jest, że stężenia te obserwowano u pacjentów z wartościami klirensu kreatyniny powyżej 50 mL/min.²

W przypadku kolejnych dawek zaobserwowano, że średnie maksymalne stężenia osoczowe utrzymywały się w zakresie od 67 do 106 ng/mL dla dawki 1,0 mg/m² pc. oraz od 89 do 120 ng/m² pc. dla dawki 1,3 mg/m² pc.³

Przeprowadzono również porównanie farmakokinetyki bortezomibu po podaniu dożylnym i podskórnym dawki 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej). Wykazano, że całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (określony jako AUClast) był równy dla obu dróg podania. Zaobserwowano jednak istotną różnicę w stężeniu maksymalnym (Cmax), które po podaniu podskórnym wynosiło 20,4 ng/mL i było znacząco mniejsze niż po podaniu dożylnym, gdzie osiągało wartość 223 ng/mL. Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedziały ufności zawierały się w granicach 80,18% – 122,80%, co potwierdza bioekwiwalencję obu dróg podania pod względem całkowitej ekspozycji organizmu na lek.⁴

Dystrybucja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji, co wskazuje na znaczącą dystrybucję do tkanek obwodowych. W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, średnia objętość dystrybucji (Vd) po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. wynosiła od 1659 do 3294 L.⁵

Ważnym aspektem dystrybucji bortezomibu jest stopień wiązania z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że w zakresie stężeń od 0,01 do 1 µg/mL średnio 82,9% bortezomibu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Co istotne, frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu.⁶

Metabolizm bortezomibu

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450, uzyskanych metodą ekspresji cDNA, dostarczyły istotnych informacji na temat szlaków metabolicznych bortezomibu. Wykazały one, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany poprzez oksydację, w której uczestniczą głównie enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2.⁷

Głównym szlakiem metabolicznym bortezomibu jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji, tworząc kilka kolejnych metabolitów. Z punktu widzenia aktywności farmakologicznej istotne jest, że deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S, co oznacza, że nie wykazują one działania przeciwnowotworowego właściwego dla związku macierzystego.⁸

Eliminacja bortezomibu

Bortezomib charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką eliminacji, z zauważalną zmiennością między pierwszą a kolejnymi dawkami. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Charakterystycznym zjawiskiem jest to, że bortezomib jest eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.⁹

Średnie wartości klirensu całkowitego bortezomibu po podaniu pierwszej dawki wynosiły 102 L/h dla dawki 1,0 mg/m² pc. i 112 L/h dla dawki 1,3 mg/m² pc. Natomiast po kolejnych dawkach wartości te znacząco się zmniejszały i wynosiły od 15 do 32 L/h dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 18 do 32 L/h dla dawki 1,3 mg/m² pc. Ta różnica w klirensie między pierwszą a kolejnymi dawkami może mieć istotne znaczenie kliniczne i powinna być brana pod uwagę przy planowaniu terapii.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii. Badanie obejmowało 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia. Stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.¹¹

Wyniki badania wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60%.¹²

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na bortezomib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest mniejsza dawka początkowa bortezomibu w tej grupie pacjentów. Ponadto, pacjenci ci wymagają dokładnej obserwacji pod kątem objawów toksyczności.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetykę bortezomibu oceniano również u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek. Pacjentów klasyfikowano zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:

• norma (CrCL ≥ 60 mL/min/1,73 m² pc., n = 12)
• łagodne zaburzenia (CrCL = 40-59 mL/min/1,73 m² pc., n = 10)
• umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20-39 mL/min/1,73 m² pc., n = 9)
• ciężkie zaburzenia (CrCL < 20 mL/min/1,73 m² pc., n = 3)

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n = 8).¹⁴

Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Wyniki badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów, niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu oceniono również w populacji pediatrycznej. Badanie przeprowadzono u 104 dzieci i młodzieży (w wieku 2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML), którym podawano dożylnie w bolusie dwa razy w tygodniu dawkę 1,3 mg/m² pc.¹⁶

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki stwierdzono, że klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m² pc., objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m² pc., a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin.¹⁷

Analiza wykazała również, że po skorygowaniu wpływu powierzchni ciała inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Co szczególnie istotne, klirens bortezomibu skorygowany pod względem powierzchni ciała u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych, co sugeruje, że farmakokinetyka bortezomibu jest względnie stabilna we wszystkich grupach wiekowych przy uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała.¹⁸