Właściwości farmakodynamiczne bortezomibu

Bortezomib EVER Pharma jest lekiem przeciwnowotworowym sklasyfikowanym w grupie farmakoterapeutycznej „inne leki przeciwnowotworowe” o kodzie ATC: L01XG01. Lek wykazuje szereg właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego zastosowanie kliniczne w leczeniu nowotworów, w szczególności szpiczaka mnogiego.¹

Mechanizm działania

Bortezomib jest selektywnym inhibitorem proteasomu 26S w komórkach ssaków. Został specjalnie zaprojektowany w celu hamowania aktywności podobnej do chymotrypsyny tego kompleksu białkowego. Proteasom 26S pełni kluczową rolę w degradacji białek wewnątrzkomórkowych oznaczonych ubikwityną, co jest istotnym procesem dla utrzymania homeostazy wewnątrzkomórkowej.²

Zahamowanie działania proteasomu 26S przez bortezomib zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na liczne kaskady sygnałowe wewnątrz komórki nowotworowej, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci. Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu – w stężeniach 10 µM nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz, będąc jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywnym wobec proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu.³

Badania kinetyki hamowania proteasomu przeprowadzone in vitro wykazały, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t₁/₂ wynoszącym 20 minut, co dowodzi, że hamowanie proteasomu przez ten lek jest procesem odwracalnym.⁴

Efekty komórkowe bortezomibu

Inhibicja proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, m.in. poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego oraz aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy. NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym niezbędnym dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, wpływającym na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, interakcje międzykomórkowe oraz procesy przerzutowania.⁵

W przypadku szpiczaka mnogiego bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego. Z badań doświadczalnych wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych, przy czym komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe.⁶

W badaniach in vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane z badań in vitro, ex vivo i modeli zwierzęcych wskazują również, że bortezomib zwiększa różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną, poddanych leczeniu bortezomibem.⁷

Skuteczność kliniczna bortezomibu

Skuteczność w leczeniu szpiczaka mnogiego

Skuteczność bortezomibu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W badaniach porównujących bortezomib z deksametazonem u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim wykazano istotne korzyści kliniczne w zakresie ogólnego odsetka odpowiedzi (ORR), czasu do progresji (TTP) oraz całkowitego przeżycia.⁸

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na monoterapię bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z bortezomibem. Protokół badania umożliwiał pacjentom z niepełną odpowiedzią na monoterapię otrzymywanie deksametazonu jednocześnie z bortezomibem. Spośród 74 ocenianych pacjentów, 18% uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie skojarzone [MR (11%) lub PR (7%)].⁹

Porównanie podania podskórnego i dożylnego

Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie została porównana z podaniem dożylnym w otwartym randomizowanym badaniu fazy III typu non-inferiority, które objęło 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Pacjentów przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m² pc. bortezomibu drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.¹⁰

Badanie spełniło cel pierwszorzędowy wykazując równoważność (non-inferiority) obu dróg podania. Odsetek odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem wyniósł 42% zarówno w grupie otrzymującej lek podskórnie, jak i dożylnie. Również drugorzędowe punkty końcowe skuteczności, w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia, wykazały zbieżne wyniki dla obu dróg podania.¹¹

ORR = ogólny odsetek odpowiedzi; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; nCR = odpowiedź prawie całkowita; TTP = czas do progresji; CI = przedział ufności¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza.¹³

Jednoramienne badanie fazy II prowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie bortezomibu dodanego do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi. Badanie objęło pacjentów z białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych B (ALL), ALL z komórek T i chłoniakiem limfoblastycznym z komórek T (LL). Bortezomib podawano w blokach 1 i 2 wieloskładnikowego schematu reindukcji chemioterapii, z pominięciem bloku 3, aby uniknąć kumulacji toksyczności.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że:¹⁵

• U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) wyniósł 67% (95% CI: 46, 84), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62).
• U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33) odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85).
• U pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22) odsetek CR wyniósł 68% (95% CI: 45, 86), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83).

Należy podkreślić, że zgłaszanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące.

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

W badaniu oceniono pod względem bezpieczeństwa 140 pacjentów z ALL lub LL, z medianą wieku wynoszącą 10 lat (zakres 1-26 lat). Nie zaobserwowano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Jednakże odnotowano zwiększoną częstość występowania niektórych działań niepożądanych stopnia ≥3. w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym obejmującym tylko schemat podstawowy:¹⁶

• Obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%)
• Ileus (2,1% versus 0%)
• Niedotlenienie (8% versus 2%)

Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neuropatii obwodowej w tym badaniu.

Ponadto zaobserwowano częstsze występowanie następujących zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej bortezomib:¹⁷

• Zakażenia stopnia ≥3. z neutropenią: 24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2
• Zwiększona aktywność AlAT: 17% versus 8% w bloku 2
• Hipokaliemia: 18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2
• Hiponatremia: 12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0% w bloku 2