Specjalne ostrzeżenia
Bortezomib EVER Pharma

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bortezomib EVER Pharma

Podczas stosowania produktu Bortezomib EVER Pharma należy zachować szczególną ostrożność oraz przestrzegać zaleceń dotyczących monitorowania pacjenta. W przypadku stosowania tego leku w terapii skojarzonej, konieczne jest zapoznanie się z informacjami dotyczącymi leków towarzyszących. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci przyjmujący talidomid, u których należy wykluczyć ciążę oraz zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.¹

Przeciwwskazania do podania dooponowego

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma jest przeznaczony wyłącznie do podania drogą dożylną lub podskórną. Podanie dooponowe jest bezwzględnie przeciwwskazane, gdyż odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu tą drogą.²

Działania toksyczne na przewód pokarmowy

W trakcie terapii bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunki, wymioty i zaparcia. Niezbyt często obserwowano przypadki niedrożności jelit. Pacjenci z zaparciami wymagają szczególnie uważnej kontroli ze względu na ryzyko rozwinięcia się poważniejszych powikłań.³

Toksyczność hematologiczna

Terapii bortezomibem bardzo często towarzyszą działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, w tym małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Zarówno w przypadku szpiczaka mnogiego, jak i chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), obserwowano przemijającą trombocytopenię, przy czym najniższe wartości odnotowywano w 11. dniu każdego cyklu leczenia.⁴

Małopłytkowość

Nasilenie małopłytkowości jest związane z wyjściową liczbą płytek krwi. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim, gdy początkowe wartości były niższe niż 75 000/μL, u 90% chorych stwierdzano spadek liczby płytek krwi do ≤ 25 000/μL, a u 14% poniżej 10 000/μL. Natomiast przy wyjściowych wartościach powyżej 75 000/μL, jedynie u 14% pacjentów obserwowano spadek liczby płytek do ≤ 25 000/μL.⁵

W badaniu LYM-3002 u pacjentów z MCL, trombocytopenia stopnia ≥ 3 występowała znacznie częściej w grupie leczonej schematem BR-CAP (56,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą R-CHOP (5,8%). Grupy te miały podobną częstość zdarzeń krwotocznych (6,3% vs 5,0%), w tym tych o nasileniu stopnia 3. i wyższego (1,7% vs 1,2%). W grupie BR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczeń płytek krwi w porównaniu z 2,9% w grupie R-CHOP.⁶

W trakcie leczenia bortezomibem odnotowywano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe, co wymaga regularnego monitorowania liczby płytek krwi przed każdym podaniem leku. Należy wstrzymać leczenie produktem Bortezomib EVER Pharma, gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/µL, lub poniżej 30 000/µL w przypadku schematu z melfalanem i prednizonem.⁷

W trakcie terapii konieczne jest częste wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem, uwzględniając liczbę płytek. W przypadku trombocytopenii, jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy rozważyć przetoczenie preparatów płytkowych.⁸

Neutropenia

U pacjentów z MCL obserwowano przemijającą neutropenię, która ustępowała między cyklami leczenia, bez kumulacji. Najniższe wartości neutrofilów notowano w 11. dniu cyklu, a następnie liczba ta wracała do normy. W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie stosowano u 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP.⁹

Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy ich uważnie obserwować pod kątem objawów infekcji i wdrażać odpowiednie leczenie. W leczeniu toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów, zgodnie z lokalnymi standardami. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie tych czynników w przypadku powtarzających się opóźnień w podawaniu kolejnych cykli.¹⁰

Reaktywacja wirusa półpaśca

U pacjentów otrzymujących Bortezomib EVER Pharma zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, częstość reaktywacji wirusa półpaśca była wyższa w grupie otrzymującej bortezomib + melfalan + prednizon (14%) w porównaniu do grupy leczonej melfalanem + prednizonem (4%). W badaniu u pacjentów z MCL (LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP.¹¹

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego rytuksymabem i produktem Bortezomib EVER Pharma, należy wykonać badanie w kierunku obecności HBV u pacjentów z grupy ryzyka. Nosicieli WZW B oraz pacjentów z WZW B w wywiadzie należy ściśle monitorować pod kątem objawów klinicznych i parametrów laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie HBV podczas oraz po zakończeniu terapii skojarzonej. Należy rozważyć wdrożenie profilaktyki przeciwwirusowej.¹²

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko opisywano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Pacjenci otrzymujący bortezomib byli wcześniej leczeni terapią immunosupresyjną.¹³

Pacjenci powinni być regularnie badani pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy skierować chorego do specjalisty oraz przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. W razie potwierdzenia rozpoznania PML produkt Bortezomib EVER Pharma należy odstawić.¹⁴

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie o charakterze czuciowym. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej samodzielnie lub łącznie z neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.¹⁵

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem następujących objawów neuropatii:

• uczucie pieczenia
• hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• parestezja (mrowienie, drętwienie)
• uczucie dyskomfortu
• ból neuropatyczny
• osłabienie

¹⁶

W badaniu klinicznym III fazy porównującym podawanie bortezomibu dożylnie z podaniem podskórnym, stwierdzono niższą częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 w grupie otrzymującej lek podskórnie (24%) w porównaniu z grupą leczoną dożylnie (41%). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej.¹⁷

Pacjenci, u których wystąpią nowe objawy neuropatii lub nasili się istniejąca neuropatia obwodowa, powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być konieczna modyfikacja dawki, schematu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym terapię objawową.¹⁸

U pacjentów otrzymujących Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z neuropatią (np. talidomid) zaleca się wczesną i regularną obserwację objawów neuropatii polekowej oraz ocenę neurologiczną. W razie potrzeby należy rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie leczenia.¹⁹

Ponadto neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie zależne od pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.²⁰

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów bez wcześniejszego wywiadu w kierunku drgawek czy padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z jakimikolwiek czynnikami ryzyka rozwoju drgawek.²¹

Niedociśnienie

Terapii bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. U niektórych pacjentów z hipotonią ortostatyczną występowały epizody omdleń. Niedociśnienie nie było bezpośrednio związane z wlewem bortezomibu w bolusie.²²

Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni wyjaśniony, ale może być częściowo związany z neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być bezpośrednio związana z bortezomibem lub lek może nasilać już istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa czy amyloidowa.²³

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• z omdleniami w wywiadzie
• przyjmujących leki mogące powodować niedociśnienie
• odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów

²⁴

W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego może być konieczne:

• dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• ponowne nawodnienie pacjenta
• podanie mineralokortykosteroidów
• zastosowanie sympatykomimetyków

Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia lekarzowi objawów takich jak zawroty głowy, zamroczenie czy omdlenia.²⁵

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadkie, często odwracalne, szybko rozwijające się zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się:

• napadami drgawkowymi
• nadciśnieniem
• bólami głowy
• letargiem
• splątaniem
• ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia
• innymi objawami neurologicznymi

²⁶

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić badaniami obrazowymi mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym (MRI). W przypadku zdiagnozowania PRES zaleca się odstawienie produktu Bortezomib EVER Pharma.²⁷

Niewydolność serca

W trakcie leczenia bortezomibem obserwowano ostre przypadki rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia wymagają ścisłego monitorowania.²⁸

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych odnotowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT u pacjentów otrzymujących bortezomib, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.²⁹

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• zapalenie płuc
• śródmiąższowe zapalenie płuc
• nacieki w płucach
• zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem.³⁰

Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do późniejszej oceny potencjalnych zmian w płucach po terapii. W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy natychmiast przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć, czy korzyści z kontynuowania terapii Bortezomibem EVER Pharma przewyższają ryzyko.³¹

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów (z dwóch), otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) we wlewie ciągłym przez 24 godziny z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło z powodu ARDS we wczesnym etapie terapii. Dlatego nie zaleca się takiego schematu leczenia skojarzonego z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) podawaną w ciągłym wlewie przez 24 godziny.³²

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe występują często u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia bortezomibem.³³

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego wymagają oni podawania zmniejszonych dawek produktu Bortezomib EVER Pharma oraz ścisłego monitorowania pod kątem objawów toksyczności.³⁴

Reakcje dotyczące wątroby

W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, stosowanymi w poważnych schorzeniach, obserwowano niewydolność wątroby. Inne zgłaszane zaburzenia czynności wątroby obejmowały:

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• hiperbilirubinemię
• zapalenie wątroby

Zmiany te mogą ustąpić po odstawieniu bortezomibu.³⁵

Zespół rozpadu guza

Bortezomib, jako lek cytotoksyczny, może powodować gwałtowne zabijanie nowotworowych komórek plazmatycznych i komórek MCL, co może prowadzić do zespołu rozpadu guza. Szczególnie zagrożeni tym powikłaniem są pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Należy ich dokładnie monitorować i wdrożyć odpowiednie środki ostrożności.³⁶

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle monitorować pacjentów, którym podaje się Bortezomib EVER Pharma w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Zachowanie ostrożności wymagane jest również przy jednoczesnym podawaniu bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.³⁷

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować szczególną ostrożność.³⁸

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano reakcje, które mogą być związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• reakcje typu choroby posurowiczej
• zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji tego typu należy odstawić bortezomib.³⁹

Informacje dotyczące zawartości sodu

Produkt leczniczy Bortezomib EVER Pharma zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁰