Właściwości farmakodynamiczne leku Bortezomib Adamed

Bortezomib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, podgrupy inne leki przeciwnowotworowe, sklasyfikowanej kodem ATC: L01XG01. Produkt leczniczy dostępny jest w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o zawartości 3,5 mg bortezomibu w każdej fiolce (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu, natomiast 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg substancji czynnej.¹

Mechanizm działania

Bortezomib jest specjalistycznie zaprojektowanym inhibitorem proteasomu, który selektywnie hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Kompleks białkowy proteasomu 26S odgrywa kluczową rolę w procesie degradacji białek „wyznaczonych” do eliminacji przez ubikwitynę.²

Fizjologiczna droga ubikwityna-proteasom pełni zasadniczą funkcję w regulacji obrotu specyficznych białek, zapewniając tym samym utrzymanie homeostazy wewnątrzkomórkowej. Zahamowanie działania proteasomu 26S przez bortezomib uniemożliwia zaplanowaną proteolizę i wpływa na liczne kaskady przekazywania sygnałów wewnątrz komórki nowotworowej, ostatecznie prowadząc do jej śmierci.³

Selektywność substancji czynnej

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że w stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu badanych receptorów i proteaz. Substancja ta jest ponad 1500 razy bardziej selektywna w stosunku do proteasomu w porównaniu do kolejnego preferowanego enzymu.⁴

W badaniach kinetyki hamowania proteasomu prowadzonych in vitro stwierdzono, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania (t₁/₂) wynoszącym 20 minut. Świadczy to o odwracalnym charakterze hamowania proteasomu przez bortezomib.⁵

Efekty komórkowe bortezomibu

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wywiera wielokierunkowy wpływ na komórki nowotworowe poprzez różne mechanizmy, w tym (ale nie wyłącznie):

• Zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego
• Modulację aktywacji czynnika jądrowego kappa B (NF-kB)

Zahamowanie aktywności proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy w komórkach nowotworowych. Czynnik transkrypcyjny NF-kB, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, wpływa na przeżycie i proliferację komórek, angiogenezę, interakcje międzykomórkowe oraz procesy przerzutowania.⁶

W przypadku szpiczaka mnogiego, bortezomib wywiera dodatkowo specyficzny wpływ na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.⁷

Profil cytotoksyczności

Z badań doświadczalnych wynika, że bortezomib wykazuje działanie cytotoksyczne wobec szerokiego spektrum typów komórek nowotworowych. Co istotne, komórki nowotworowe charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na indukcję apoptozy wywołaną hamowaniem proteasomu w porównaniu do komórek prawidłowych. W badaniach in vivo wykazano, że bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworowych, w tym w modelach szpiczaka mnogiego.⁸

Wpływ na metabolizm kostny

Dane pochodzące z badań in vitro, ex vivo oraz z modeli zwierzęcych sugerują, że bortezomib wykazuje podwójne działanie na metabolizm kostny poprzez:

• Nasilenie różnicowania i aktywności osteoblastów (komórek kościotwórczych)
• Hamowanie aktywności osteoklastów (komórek kościogubnych)

Efekty te zaobserwowano również u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowanymi zmianami osteolitycznymi, którzy byli leczeni bortezomibem. Obserwacje te wskazują na potencjalne działanie przeciwosteolityczne bortezomibu, które może stanowić dodatkową korzyść terapeutyczną w leczeniu szpiczaka mnogiego z zajęciem układu kostnego.⁹