Specjalne ostrzeżenia
Bortezomib Adamed

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bortezomib Adamed 3,5 mg

Podczas stosowania bortezomibu należy przestrzegać szczególnych środków ostrożności ze względu na jego profil bezpieczeństwa oraz potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono najważniejsze zagrożenia oraz zalecenia dla personelu medycznego prowadzącego terapię tym lekiem¹.

Podstawowe zalecenia przy stosowaniu skojarzonym

Przed włączeniem terapii skojarzonej bortezomibem z innymi produktami leczniczymi, konieczne jest zapoznanie się ze specjalnymi ostrzeżeniami dotyczącymi tych leków. W przypadku jednoczesnego stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić stosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży².

Ostrzeżenie przed podaniem dooponowym

Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Droga podania leku musi być ściśle przestrzegana – Bortezomib Adamed o mocy 3,5 mg można podawać wyłącznie dożylnie lub podskórnie. Bezwzględnie zabrania się podawania leku dooponowo³.

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Bardzo często podczas leczenia bortezomibem występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Stwierdzono niezbyt częste przypadki niedrożności jelit. Z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani⁴.

Toksyczność hematologiczna

Leczeniu bortezomibem bardzo często towarzyszy toksyczność hematologiczna w postaci małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości. U pacjentów leczonych w monoterapii z powodu nawrotowego szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia⁵.

Charakterystyka trombocytopenii związanej z leczeniem bortezomibem:

• Liczba płytek krwi jest najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia
• Zazwyczaj wraca do normy w następnym cyklu
• Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości
• Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL⁶

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z wyjściową liczbą płytek krwi:

• Przy wyjściowej liczbie płytek <75 000/μl: u 90% pacjentów stwierdzano spadek ≤25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi spadła poniżej 10 000/μl
• Przy wyjściowej liczbie płytek >75 000/μl: tylko u 14% pacjentów stwierdzono spadek ≤25 000/μl⁷

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częściej stwierdzano trombocytopenię stopnia ≥3 w grupie leczonej bortezomibem (VcR-CAP) w porównaniu z grupą kontrolną (R-CHOP) – 56,7% vs. 5,8%. Jednak obie grupy nie różniły się istotnie pod względem całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie VcR-CAP vs. 5,0% w grupie R-CHOP), ani zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych. W grupie VcR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetoczenia płytek krwi, w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP⁸.

Podczas leczenia bortezomibem odnotowywano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem leku. Leczenie należy wstrzymać:

• Gdy liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/µl
• W przypadku stosowania w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, gdy liczba płytek krwi wynosi ≤30 000/µl⁹

Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W razie wskazań klinicznych należy rozważyć przetoczenie płytek krwi¹⁰.

U pacjentów z MCL stwierdzano przemijającą neutropenię, która była odwracalna między cyklami bez dowodów na kumulację. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu VcR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP¹¹.

Ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń u pacjentów z neutropenią, należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów infekcji i niezwłocznie wdrażać leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami w leczeniu hematologicznych działań toksycznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie tych czynników w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu leczenia¹².

Reaktywacja wirusa półpaśca

U wszystkich pacjentów otrzymujących bortezomib zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była większa w grupie pacjentów leczonych bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem w porównaniu z grupą otrzymującą jedynie melfalan i prednizon (odpowiednio 14% vs. 4%)¹³.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu VcR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP¹⁴.

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

W przypadku stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z bortezomibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze wykonać badanie na obecność wirusa HBV u pacjentów z grup ryzyka. Pacjentów będących nosicielami HBV, pacjentów z rozpoznanym WZW B oraz pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie monitorować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie HBV zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii skojarzonej. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową¹⁵.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do PML i skutkujące zgonem. Pacjenci, u których rozpoznano PML, otrzymywali wcześniej terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu¹⁶.

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów pod kątem występowania nowych lub nasilenia istniejących objawów neurologicznych mogących wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę. W razie potwierdzenia rozpoznania PML należy bezwzględnie odstawić bortezomib¹⁷.

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, występującej samodzielnie lub jednocześnie z neuropatią czuciową. Ryzyko neuropatii obwodowej wzrasta już po krótkim okresie stosowania leku, a największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia¹⁸.

Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem następujących objawów neuropatii:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (nadwrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• Parestezja (mrowienie, drętwienie)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie¹⁹

W badaniu klinicznym III fazy, porównującym podawanie bortezomibu dożylnie i podskórnie, częstość występowania neuropatii obwodowej stopnia ≥2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264) ^{2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia > 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264).”>20}.

Pacjenci, u których stwierdza się nowe objawy neuropatii obwodowej lub pogorszenie istniejących objawów, powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być konieczna modyfikacja dawki, schematu stosowania lub drogi podania bortezomibu (zmiana na podanie podskórne)²¹.

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów oraz ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). W takich przypadkach należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia²².

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit²³.

Drgawki

Niezbyt często zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzano drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drgawek²⁴.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość objawów niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie²⁵.

Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale może być częściowo spowodowany neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać istniejące schorzenia, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa²⁶.

Należy zachować ostrożność u pacjentów:

• Z omdleniami w wywiadzie
• Przyjmujących leki mogące powodować niedociśnienie
• Odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów²⁷

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być konieczne dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinformować o konieczności zasięgnięcia porady lekarza w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia lub omdleń²⁸.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadki, często odwracalny, szybko rozwijający się stan neurologiczny, który może dawać następujące objawy:

• Napady drgawkowe
• Nadciśnienie
• Bóle głowy
• Letarg
• Splątanie
• Ślepota i inne zaburzenia widzenia
• Inne zaburzenia neurologiczne²⁹

Rozpoznanie należy potwierdzić badaniami obrazowymi mózgu, najlepiej za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których wystąpi PRES, zaleca się odstawienie bortezomibu³⁰.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano przypadki ostrego rozwoju lub zaostrzenia zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienia zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być uważnie monitorowani³¹.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego³².

Choroby płuc

U pacjentów leczonych bortezomibem rzadko zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³³

Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego potrzebnego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu³⁴.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć odpowiednie leczenie. Przed kontynuacją terapii bortezomibem należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka³⁵.

W badaniu klinicznym u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką szpikową, otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny i daunorubicyną, dwóch pacjentów (z dwóch) zmarło z powodu ARDS, co skutkowało przedwczesnym zakończeniem badania. Z tego względu nie jest zalecany ten konkretny schemat leczenia skojarzonego z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) podawaną w ciągłym wlewie przez 24 godziny³⁶.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować³⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentom tym należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności³⁸.

Reakcje wątrobowe

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach opisywano:

• Niewydolność wątroby
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemia
• Zapalenie wątroby³⁹

Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu⁴⁰.

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności⁴¹.

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19⁴².

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z bortezomibem⁴³.

Reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁴⁴

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji tego typu, należy odstawić bortezomib⁴⁵.