Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu

Bortezomib to inhibitor proteasomu 26S, który jest stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych bortezomibu w oparciu o badania kliniczne z uwzględnieniem różnych dróg podania oraz specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po jednorazowym, szybkim podaniu dożylnym (w bolusie) dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim i klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min, maksymalne stężenia osoczowe bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Podczas kontynuacji leczenia średnie maksymalne stężenia osoczowe wahały się od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².²

Porównanie drogi podania dożylnej (IV) i podskórnej (SC) wykazało, że całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) jest równoważny. Badania przeprowadzono u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali dawkę 1,3 mg/m² (n=14 w grupie dożylnej, n=17 w grupie podskórnej). Istotne różnice dotyczyły jedynie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), które było znacząco niższe po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) w porównaniu do podania dożylnego (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99, a 90% przedział ufności mieścił się w zakresie 80,18% – 122,80%.³

Dystrybucja

Bortezomib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, która po jednorazowym i wielokrotnym podaniu dożylnym dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim wynosi od 1659 do 3294 l. Ta znaczna objętość dystrybucji wskazuje na intensywną dystrybucję bortezomibu do tkanek obwodowych.⁴

Badania in vitro wykazały, że bortezomib wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej w wysokim stopniu, średnio w 82,9%, w zakresie stężeń od 0,01 do 1 µg/ml. Co istotne, stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od stężenia leku.⁵

Metabolizm

Bortezomib jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450, co wykazano w badaniach in vitro przeprowadzonych na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA. Główne izoenzymy zaangażowane w metabolizm bortezomibu to:⁶

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Podstawowym szlakiem metabolicznym jest deboronacja, prowadząca do powstania dwóch głównych metabolitów, które następnie ulegają hydroksylacji, tworząc kilka dodatkowych metabolitów. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że deboronowane metabolity bortezomibu nie wykazują aktywności jako inhibitory proteasomu 26S.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) bortezomibu przy podawaniu dawek wielokrotnych wykazuje dużą zmienność, wahając się od 40 do 193 godzin. Zauważono, że bortezomib jest eliminowany szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po kolejnych dawkach.⁸

Klirens całkowity leku również różni się znacząco przy pierwszej dawce i dawkach kolejnych:⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu badano w ramach badania Fazy I, w którym uczestniczyło 61 pacjentów, głównie z guzami litymi, z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. W badaniu stosowano dawki bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².¹⁰

Uzyskane wyniki wskazują, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się zmian w znormalizowanym do dawki AUC bortezomibu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60%. U tych pacjentów zaleca się zastosowanie niższej dawki początkowej oraz ścisłe monitorowanie stanu klinicznego.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie farmakokinetyki bortezomibu u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek. Pacjentów klasyfikowano zgodnie z poziomem klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup:<sup data-drug="Bortezomib Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) i ciężkie (CrCL 12

• Prawidłowa czynność nerek: CrCL ≥60 ml/min/1,73 m² (n=12)
• Łagodne zaburzenia: CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² (n=10)
• Umiarkowane zaburzenia: CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² (n=9)
• Ciężkie zaburzenia: CrCL <20 ml/min/1,73 m² (n=3)

Do badania włączono również grupę pacjentów dializowanych (n=8), którym podawano lek po zakończeniu dializy. Wszyscy pacjenci otrzymywali bortezomib dożylnie w dawkach od 0,7 do 1,3 mg/m² pc. dwa razy w tygodniu.¹³

Parametry farmakokinetyczne bortezomibu, w tym znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC oraz stężenie maksymalne Cmax, były porównywalne we wszystkich badanych grupach pacjentów. Wyniki te wskazują, że modyfikacja dawki bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.¹⁴