Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bortezomib Adamed

Lek Bortezomib Adamed zawierający substancję czynną bortezomib (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego) został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Potencjał genotoksyczny

Badania nad potencjałem genotoksycznym bortezomibu wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanej metodologii testowej. W teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) bortezomib wykazał dodatnią aktywność klastogenną już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, powodując strukturalne aberracje chromosomów. Z drugiej strony, substancja nie wykazała działania genotoksycznego w innych zastosowanych testach – zarówno w teście mutagenności in vitro (test Amesa), jak i w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u myszy.²

Toksyczność rozwojowa

Badania dotyczące toksycznego wpływu bortezomibu na rozwój przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych – szczurach i królikach. Wyniki ujawniły, że bortezomib może działać śmiertelnie na zarodki i płody, jednak efekt ten występował wyłącznie po zastosowaniu dawek, które wykazywały toksyczne działanie również na organizm matki. Co istotne, nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w przypadku stosowania dawek niższych od tych wywołujących toksyczność u matki.³

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa bortezomibu w kontekście rozwoju potomstwa.⁴

Wpływ na płodność

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań oceniających wpływ bortezomibu na płodność zwierząt. Jednakże podczas standardowych badań toksykologicznych dokonano oceny tkanek układu rozrodczego. W 6-miesięcznym badaniu na szczurach zaobserwowano istotne zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach. Na podstawie tych obserwacji uznano, że bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.⁵

Toksyczność ogólna w badaniach wielocyklowych

Badania toksyczności ogólnej po wielokrotnym podaniu bortezomibu przeprowadzono na szczurach i małpach. W ich wyniku zidentyfikowano następujące główne narządy docelowe:⁶

• Przewód pokarmowy – obserwowano reakcje toksyczne objawiające się wymiotami i/lub biegunką
• Tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego – stwierdzono obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy obwodowy – zaobserwowano obwodową neuropatię (u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów
• Nerki – odnotowano niewielkie zmiany w strukturze i funkcji

Istotną obserwacją jest fakt, że po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych narządach i tkankach docelowych zaobserwowano częściową lub całkowitą odwracalność zmian patologicznych, co wskazuje na potencjalną regenerację tkanek po odstawieniu bortezomibu.⁷

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest ograniczone. Znaczenie tego faktu dla zastosowania klinicznego u ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.⁸

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przeprowadzono na małpach i psach. Wyniki wykazały, że podawanie bortezomibu dożylnie w dawkach przekraczających 2-3 krotnie zalecaną dawkę kliniczną (w przeliczeniu na mg/m²) wiązało się z poważnymi działaniami niepożądanymi ze strony układu krążenia:⁹

• Przyspieszenie akcji serca – tachykardia występowała jako jeden z pierwszych objawów toksyczności kardiologicznej
• Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego – zaburzenia funkcji skurczowej serca
• Niedociśnienie – obniżenie ciśnienia tętniczego krwi do wartości patologicznych
• Zgon – w skrajnych przypadkach obserwowano śmierć zwierząt laboratoryjnych

Warto podkreślić, że psy z objawami zmniejszonej kurczliwości serca i niedociśnieniem reagowały pozytywnie na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim (zwiększających siłę skurczu mięśnia sercowego) lub presyjnym (podnoszących ciśnienie tętnicze).¹⁰

Dodatkowo, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym, co może sugerować potencjalny wpływ bortezomibu na repolaryzację komór serca.¹¹