Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Berodual (0,5 mg + 0,25 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Berodual

Produkt leczniczy Berodual, zawierający 0,5 mg fenoterolu bromowodorku i 0,25 mg ipratropiowego bromku w 1 ml roztworu do nebulizacji, został szeroko przebadany w warunkach przedklinicznych w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące jego toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału teratogennego, wpływu na płodność oraz potencjału genotoksycznego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności dawek pojedynczych przeprowadzono dla bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu w proporcji 1/2,5 na myszach i szczurach. Testy obejmowały różne drogi podania: doustną, dożylną i wziewną. Wyniki wykazały niski wskaźnik toksyczności ostrej. Analiza porównawcza wykazała, że wartości LD50 dla skojarzenia były determinowane w większym stopniu przez bromek ipratropiowy niż przez bromowodorek fenoterolu. Co istotne, nie zaobserwowano wzajemnego nasilania się działania toksycznego obu składników.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych:

• Szczury – podanie doustne i wziewne
• Psy – podanie dożylne i wziewne

Eksperymenty trwały do 13 tygodni i wykazały jedynie niewielkie działanie toksyczne, nawet przy stężeniach kilkaset razy wyższych niż dawki terapeutyczne zalecane do stosowania u ludzi. W 4-tygodniowym badaniu z podaniem dożylnym u psów zaobserwowano blizny mięśnia lewej komory serca, ale tylko u jednego zwierzęcia w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (84 μg/kg/dobę).³

Dłuższe, 13-tygodniowe badania z podaniem doustnym u szczurów oraz wziewnym u psów nie wykazały żadnych dodatkowych zmian poza tymi, które były proporcjonalne do działań obserwowanych dla pojedynczych substancji czynnych. Istotne jest, że nie stwierdzono synergizmu działania toksycznego obu substancji stosowanych jednocześnie w porównaniu do efektów wywoływanych przez poszczególne składniki. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane były zbieżne z profilem bezpieczeństwa znanym dla bromowodorku fenoterolu i bromku ipratropiowego.⁴

Potencjał teratogenny i wpływ na płodność

Badania teratogenności skojarzenia bromku ipratropiowego i bromowodorku fenoterolu przeprowadzono na szczurach i królikach po podaniu wziewnym. Wyniki nie wykazały działania teratogennego. Podobnie, nie stwierdzono działania teratogennego po oddzielnym podaniu bromku ipratropiowego oraz po podaniu wziewnym bromowodorku fenoterolu.⁵

Istotne jest natomiast, że po podaniu doustnym bromowodorku fenoterolu w większych dawkach zanotowano wzrost występowania wad rozwojowych:

• U królików – przy dawkach >25 mg/kg/dobę
• U myszy – przy dawkach >38,5 mg/kg/dobę

Obserwowane wady rozwojowe są uznawane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów. Należy jednak podkreślić, że były one obserwowane przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.^{25 mg/kg/dobę (króliki) oraz >38,5 mg/kg/dobę (myszy) zanotowano wywołany działaniem bromowodorku fenoterolu wzrost występowania wad rozwojowych. Obserwowane wady rozwojowe są uważane za typowe dla leków z grupy beta-agonistów.”>6}

Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że ani bromek ipratropiowy (w dawkach do 90 mg/kg/dobę), ani bromowodorek fenoterolu (w dawkach do 40 mg/kg/dobę) podawane doustnie nie zaburzały tej funkcji.⁷

Potencjał genotoksyczny

Choć nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących genotoksyczności samego produktu Berodual, dostępne są dane dla poszczególnych substancji czynnych. Testy in vitro i in vivo nie wykazały żadnego działania mutagennego zarówno dla bromowodorku fenoterolu, jak i bromku ipratropiowego.⁸

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości produktu złożonego Berodual. Dostępne są jednak dane dotyczące poszczególnych składników, które zostały dokładnie przebadane:

Bromek ipratropiowy: Długotrwałe badania na myszach i szczurach nie wykazały ani działania guzotwórczego, ani rakotwórczego.⁹

Bromowodorek fenoterolu: Badania rakotwórczości przeprowadzono:

• Po podaniu doustnym:
  • U myszy – przez 18 miesięcy
  • U szczurów – przez 24 miesiące
• Po podaniu wziewnym:
  • U szczurów – przez 24 miesiące

Wykazano, że doustna dawka 25 mg/kg masy ciała/dobę zwiększa ryzyko rozwoju mięśniaków gładkokomórkowych macicy ze zmienną aktywnością mitotyczną u myszy oraz mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika u szczurów. Efekt ten jest spowodowany miejscowym działaniem beta-adrenergicznym na mięśnie gładkie macicy u badanych zwierząt. Według aktualnego stanu wiedzy, obserwacje te nie mają jednak przełożenia na ludzi.¹⁰

Wszystkie inne stwierdzone nowotwory w badaniach rakotwórczości zostały uznane jako typowe rodzaje nowotworów spontanicznie występujących u wykorzystanych gatunków i nie wykazywały istotnego biologicznie, zwiększonego ryzyka wynikającego ze stosowania bromowodorku fenoterolu.¹¹