Właściwości farmakokinetyczne leku Berodual

Berodual roztwór do nebulizacji (0,5 mg + 0,25 mg)/ml zawiera dwie substancje czynne: bromowodorek fenoterolu (0,5 mg/ml) oraz bromek ipratropiowy (0,25 mg/ml). Efekt terapeutyczny tego połączenia wynika z miejscowego działania obu substancji w drogach oddechowych, co oznacza, że farmakodynamika działania rozszerzającego oskrzela nie zależy bezpośrednio od farmakokinetyki tych substancji czynnych.¹

Depozycja płucna i dystrybucja po inhalacji

Po podaniu wziewnym obserwuje się charakterystyczną depozycję substancji czynnych. W zależności od składu produktu, techniki inhalacji i zastosowanego urządzenia, około 10-39% podanej dawki deponuje się w płucach. Pozostała część odkłada się na ustniku, w jamie ustnej oraz w górnych drogach oddechowych, szczególnie w części ustnej gardła. Warto zaznaczyć, że inhalacja roztworu wodnego przy użyciu inhalatora Respimat zapewnia ponad dwukrotnie większą depozycję płucną w porównaniu do standardowego aerozolu z dozownikiem.²

Frakcja leku zdeponowana w płucach ulega szybkiemu wchłanianiu do krążenia ogólnego, zazwyczaj w ciągu kilku minut. Natomiast część dawki osadzona w części ustnej gardła jest powoli połykana i przechodzi przez przewód pokarmowy. W związku z tym ekspozycja ogólnoustrojowa stanowi kombinację zarówno biodostępności doustnej, jak i płucnej.³

Bromowodorek fenoterolu – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie

Całkowita biodostępność bromowodorku fenoterolu po podaniu doustnym jest bardzo niska i wynosi około 1,5%. W przypadku podania wziewnego biodostępność osiąga poziom 18,7%. Proces wchłaniania fenoterolu z płuc charakteryzuje się dwufazowością:⁴

• Faza szybka – obejmuje 30% dawki bromowodorku fenoterolu z okresem półtrwania wynoszącym 11 minut
• Faza wolna – obejmuje 70% dawki z okresem półtrwania wynoszącym 120 minut

⁵

Dystrybucja

Fenoterol podlega rozległej dystrybucji w tkankach organizmu. Około 40% dawki leku wiąże się z białkami osocza. W modelu trójkompartmentowym, pozorna objętość dystrybucji fenoterolu w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi w przybliżeniu 189 l (≈ 2,7 l/kg). Istotną właściwością fenoterolu jest to, że według badań nieklinicznych ani on, ani jego metabolity nie przenikają przez barierę krew-mózg.⁶

Metabolizm

Fenoterol podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z siarczanami i kwasem glukuronowym. Po podaniu doustnym fenoterol jest metabolizowany przede wszystkim przez sprzęganie z kwasem siarkowym. Co istotne, ten proces inaktywacji metabolicznej związku macierzystego rozpoczyna się już na poziomie ściany jelita.⁷

Eliminacja

Po inhalacji z użyciem produktu Berodual N w postaci aerozolu do inhalacji, około 1% dawki jest wydalane w postaci wolnego fenoterolu w 24-godzinnej zbiórce moczu. Na podstawie tych danych ogólną biodostępność ogólnoustrojową dawek wziewnych bromowodorku fenoterolu szacuje się na 7%.⁸

Parametry klirensu dla fenoterolu wynoszą:⁹

• Klirens całkowity: 1,8 l/min
• Klirens nerkowy: 0,27 l/min

Parametry kinetyczne fenoterolu, obliczone na podstawie stężenia w osoczu po podaniu dożylnym, wskazują na model trójkompartmentowy, z okresem półtrwania fazy końcowej wynoszącym około 3 godziny.¹⁰

Po podaniu doustnym, w ciągu 48 godzin, całkowita radioaktywność wydalana z moczem wynosi około 39% dawki, natomiast całkowita radioaktywność wydalana z kałem stanowi 40,2% dawki.¹¹

Bromek ipratropiowy – profil farmakokinetyczny

Wchłanianie

Całkowite wydalanie nerkowe ipratropium (związek macierzysty) w ciągu 24 godzin wynosi poniżej 1% po podaniu doustnym i zwiększa się do około 3-13% po podaniu wziewnym za pomocą aerozolu inhalacyjnego Berodual N. Na podstawie tych danych szacuje się, że całkowita ogólnoustrojowa biodostępność bromku ipratropiowego wynosi:¹²

• Po podaniu doustnym: około 2%
• Po podaniu wziewnym: 7-28%

Z uwagi na powyższe dane, połknięta dawka bromku ipratropiowego ma minimalny wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową.¹³

Dystrybucja

Parametry kinetyczne dotyczące dystrybucji ipratropium zostały określone na podstawie stężenia w osoczu po podaniu dożylnym. Obserwowano szybki dwufazowy spadek stężenia w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosiła około 176 l (≈ 2,4 l/kg).¹⁴

Bromek ipratropiowy w niewielkim stopniu (mniej niż 20%) wiąże się z białkami osocza. Co istotne, badania przedkliniczne przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że ipratropium jako amina czwartorzędowa nie przenika przez barierę krew-mózg.¹⁵

Warto podkreślić, że główne metabolity ipratropium wykryte w moczu wykazują znikome wiązanie z receptorem muskarynowym, dlatego należy je uznać za nieaktywne farmakologicznie.¹⁶

Metabolizm

Po podaniu dożylnym około 60% dawki bromku ipratropiowego podlega procesom metabolicznym, najprawdopodobniej głównie w wątrobie poprzez utlenianie.¹⁷

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ipratropium wynosi około 1,6 godziny. Lek charakteryzuje się następującymi parametrami klirensu:¹⁸

• Klirens całkowity: 2,3 l/min
• Klirens nerkowy: 0,9 l/min

W badaniu opartym na pomiarze wydalania substancji, całkowite wydalanie nerkowe (w ciągu 6 dni) radioaktywności związanej z lekiem (obejmujące związek macierzysty i wszystkie metabolity) wynosiło:¹⁹

• 9,3% po podaniu doustnym
• 3,2% po podaniu wziewnym

Natomiast całkowita radioaktywność wydalana z kałem wynosiła:²⁰

• 88,5% po podaniu doustnym
• 69,4% po podaniu wziewnym

Interakcje farmakokinetyczne substancji czynnych

Należy podkreślić, że nie ma dowodów na to, aby farmakokinetyka obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Berodual (bromowodorek fenoterolu i bromek ipratropiowy) różniła się od farmakokinetyki tych substancji stosowanych pojedynczo. Oznacza to, że nie obserwuje się istotnych interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami czynnymi przy ich jednoczesnym podawaniu.²¹