Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Beriate 250 250 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Beriate, zawierającego ludzki czynnik VIII krzepnięcia, obejmują badania toksyczności ogólnej oraz ocenę potencjału mutagennego. Ze względu na specyfikę białka pochodzenia ludzkiego, zakres przeprowadzonych badań był dostosowany do ograniczeń metodologicznych typowych dla preparatów osoczopochodnych.¹

Badania toksyczności ogólnej

W przypadku produktu Beriate nie przeprowadzono standardowych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym. Głównym ograniczeniem metodologicznym dla takich badań było powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko heterologicznemu białku u zwierząt laboratoryjnych, co uniemożliwiało przeprowadzenie długoterminowej oceny bezpieczeństwa.²

Przeprowadzone badania wykazały, że podawanie zwierzętom laboratoryjnym dawek kilkakrotnie przekraczających zalecane dawkowanie dla ludzi w przeliczeniu na kilogram masy ciała nie wywoływało żadnych objawów toksyczności. Potwierdza to korzystny profil bezpieczeństwa produktu w aspekcie toksyczności ostrej.³

Badania immunogenności

Istotnym aspektem badań przedklinicznych była ocena immunogenności białka poddanego procedurze ogrzewania, która stanowi jeden z etapów inaktywacji wirusów w procesie produkcji. Przeprowadzono szczegółowe badania porównawcze przy użyciu ogrzewanego preparatu czynnika VIII oraz odpowiednich przeciwciał poliklonalnych precypitujących pochodzących od królików.⁴

Zastosowano dwie uznane metody badawcze:

• Test Ouchterlony’ego (immunodyfuzja podwójna) – pozwalający na ocenę reakcji antygen-przeciwciało w środowisku żelowym
• Test biernej anafilaksji skórnej u świnek morskich – umożliwiający ocenę reakcji nadwrażliwości typu I

Wyniki obu testów jednoznacznie wykazały, że ogrzewanie preparatu czynnika VIII w procesie produkcyjnym nie powoduje istotnych zmian w odpowiedzi immunologicznej w porównaniu do białka niepoddawanego takiej procedurze. Jest to ważna obserwacja potwierdzająca, że proces inaktywacji wirusów metodą termiczną nie wpływa negatywnie na właściwości immunogenne preparatu.⁵

Potencjał mutagenny i onkogenny

W przypadku produktu Beriate, zawierającego osoczopochodny ludzki czynnik VIII krzepnięcia, nie przeprowadzono standardowych badań mutagenności i kancerogenności. Decyzja ta wynika z wieloletniego doświadczenia klinicznego z osoczopochodnymi czynnikami krzepnięcia, które nie wykazały potencjału onkogennego ani mutagennego ludzkiego czynnika VIII.⁶

Należy również podkreślić, że przeprowadzanie badań eksperymentalnych w zakresie mutagenności i onkogenności na zwierzętach heterologicznych gatunków (innych niż ludzki) ma ograniczoną wartość naukową i interpretacyjną w przypadku białek pochodzenia ludzkiego. Białka te wykazują specyficzność gatunkową i ich działanie biologiczne może istotnie różnić się między gatunkami.⁷

Dotychczasowe doświadczenie kliniczne ze stosowaniem osoczopochodnego ludzkiego czynnika VIII nie dostarcza dowodów wskazujących na potencjalne działanie mutagenne czy onkogenne tego białka, co uzasadnia brak konieczności przeprowadzania bardziej szczegółowych badań przedklinicznych w tym zakresie.⁸