Właściwości farmakokinetyczne leku Axocar

Produkt leczniczy Axocar, zawierający ezetymib i symwastatynę, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które odzwierciedlają profil obu substancji czynnych. Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, co ma znaczenie dla bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹

Biorównoważność preparatu

Istotnym aspektem farmakologicznym jest fakt, że stosowanie skojarzenia ezetymibu z symwastatyną w formie preparatu Axocar jest biorównoważne z jednoczesnym podawaniem tych substancji jako oddzielnych preparatów.²

Wchłanianie i biodostępność

Ezetymib – wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu i znacznemu sprzęganiu do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmax) występują w różnym czasie dla poszczególnych form substancji:

• dla glukuronidu ezetymibu – w ciągu 1 do 2 godzin
• dla ezetymibu – w ciągu 4 do 12 godzin

Z uwagi na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w roztworach wodnych, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań, nie można określić bezwzględnej biodostępności tej substancji. Istotną cechą farmakokinetyki ezetymibu jest fakt, że przyjmowanie pokarmów (niezależnie od zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność ezetymibu w tabletkach 10 mg.³

Symwastatyna – wchłanianie

W przypadku symwastatyny po podaniu doustnym wchłanianie beta-hydroksykwasu (aktywnego metabolitu) do krążenia ogólnego jest niewielkie – mniejsze niż 5% dawki. Wynika to ze znacznego wychwytu tej substancji w wątrobie. W ludzkim osoczu głównymi metabolitami symwastatyny są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe aktywne metabolity. Profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależy od tego, czy symwastatyna jest przyjmowana na czczo czy bezpośrednio przed posiłkiem testowym.⁴

Dystrybucja

Obie substancje czynne wchodzące w skład leku Axocar charakteryzują się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza:

• Ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%
• Glukuronid ezetymibu wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 88 do 92%
• Symwastatyna i beta-hydroksykwas wiążą się z białkiem ludzkiego osocza w 95%

W badaniach farmakokinetycznych symwastatyny wykazano, że po wielokrotnym podaniu nie występuje kumulacja leku. Maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu po podaniu symwastatyny obserwowano między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁵

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i w wątrobie. Proces ten zachodzi przede wszystkim poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), po czym metabolity są wydalane z żółcią. Metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy) ma minimalny udział we wszystkich badanych gatunkach. W osoczu wykrywane są głównie dwie pochodne leku:

• ezetymib – stanowiący około 10 do 20% całkowitego stężenia leku w osoczu
• glukuronid ezetymibu – stanowiący około 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu

Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid są usuwane z osocza powoli, co wynika ze znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.⁶

Metabolizm symwastatyny

Symwastatyna jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który in vivo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu – silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Lek jest dobrze wchłaniany, ale znaczna jego część jest wychwytywana przez wątrobę, przy czym stopień wychwytu zależy od przepływu krwi w tym narządzie. Wątroba jest głównym miejscem działania symwastatyny, a powstałe metabolity są następnie wydzielane z żółcią. W konsekwencji, dostępność aktywnego leku w układzie krążenia jest bardzo ograniczona.

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosi przeciętnie 1,9 godziny.⁷

Eliminacja

Eliminacja ezetymibu

W badaniach z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem [¹⁴C] w dawce 20 mg podawanego doustnie, wykazano że całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. Eliminacja leku następuje głównie przez przewód pokarmowy i w mniejszym stopniu przez nerki:

• około 78% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego wykrywano w stolcu
• około 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego wykrywano w moczu

Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁸

Eliminacja symwastatyny

Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów przy udziale białka transportującego OATP1B1. Symwastatyna jest również substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). W badaniach z użyciem symwastatyny znakowanej izotopowo podawanej doustnie ludziom, w ciągu 96 godzin:

• 13% dawki wydzielane jest z moczem
• 60% dawki wydzielane jest z kałem

Zawartość wykryta w kale odpowiadała wchłoniętym metabolitom wydzielonym z żółcią oraz niewchłoniętemu lekowi. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Populacja pediatryczna

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu w populacji pediatrycznej wykazują podobieństwa do tych obserwowanych u dorosłych:

• Wchłanianie i metabolizm ezetymibu u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) są zbliżone do obserwowanych u dorosłych
• Nie stwierdzono znamiennych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib

Należy podkreślić, że brakuje danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u dzieci poniżej 10 roku życia. Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 10

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (≥65 lat) stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność terapii mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka ezetymibu zmienia się istotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niepełną wiedzę dotyczącą wpływu zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów.”>12}

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku ezetymibu u pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średni CrCl ≤ 30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). W szczególnych przypadkach wpływ na farmakokinetykę może być jeszcze większy – u pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę, stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.¹³

W przypadku symwastatyny, w badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około 2-krotnie większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 14

Płeć

Różnice między płciami w farmakokinetyce ezetymibu są niewielkie. U kobiet stwierdzono nieco większe (około < 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Mimo tych różnic, skuteczność i bezpieczeństwo terapii są podobne – nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 15

Polimorfizm genu SLCO1B1

Znaczący wpływ na farmakokinetykę symwastatyny ma polimorfizm genetyczny. Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 charakteryzują się mniejszą aktywnością białka transportującego OATP1B1. W porównaniu z pacjentami o najbardziej powszechnym genotypie (TT), średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi:

• 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT)
• 221% u nosicieli homozygotycznych (CC)

W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. Pacjenci z polimorfizmem genu SLCO1B1 mają zwiększone ryzyko ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.”>16}