Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje lekowe w przypadku produktu leczniczego Axocar wynikają z wielu mechanizmów, które mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe hamujące enzymy (np. CYP3A4) oraz szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.¹

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Axocar należy dokładnie zapoznać się z informacjami dotyczącymi jednocześnie stosowanych leków, aby ustalić potencjalne interakcje z symwastatyną i/lub ezetymibem oraz ewentualnie dostosować dawkowanie i schemat leczenia.²

Interakcje farmakodynamiczne

Szczególnej uwagi wymagają interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które same mogą powodować miopatię. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Dodatkowo występuje farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem, która powoduje wzrost stężenia symwastatyny w osoczu.³

Opisywano rzadkie przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).⁴

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co może prowadzić do kamicy żółciowej. W badaniach przedklinicznych na psach wykazano, że ezetymib zwiększa stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym. Chociaż nie potwierdzono znaczenia klinicznego tych obserwacji u ludzi, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Axocar z fibratami.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Tabela interakcji z produktem leczniczym Axocar

Szczegółowy opis interakcji z ezetymibem

Badania interakcji ezetymibu wykazały, że nie indukuje on metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.⁶

Kolestyramina zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dodaniu ezetymibu i symwastatyny do leczenia kolestyraminą może być osłabiony w wyniku tej interakcji.⁷

Cyklosporyna znacząco zwiększa ekspozycję na ezetymib. W badaniu u pacjentów po przeszczepieniu nerki przyjmujących cyklosporynę w ustalonej dawce podanie ezetymibu spowodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu. U pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, przyjmującego cyklosporynę, wykazano nawet 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu. Jednoczesne stosowanie produktu Axocar i cyklosporyny jest przeciwwskazane.⁹

Szczegółowy opis interakcji z symwastatyną

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory tego enzymu zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą m.in. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV oraz nefazodon.¹⁰

Jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna powoduje 11-krotnie większe narażenie na ten aktywny metabolit.¹¹

Tikagrelor powoduje istotne zwiększenie parametrów farmakokinetycznych symwastatyny i jej aktywnego metabolitu: Cmax symwastatyny zwiększa się o 81%, a AUC o 56%, Cmax kwasu symwastatynowego o 64%, a jego AUC o 52%. W pojedynczych przypadkach możliwe jest nawet 2-3-krotne zwiększenie tych parametrów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹²

Leki blokujące kanał wapniowy:

• Werapamil zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów przyjmujących werapamil dawka produktu Axocar nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę.¹³
• Diltiazem zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną. Jednoczesne podawanie powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. U pacjentów przyjmujących diltiazem dawka produktu Axocar nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę.¹⁴
• Amlodypina zwiększa ryzyko miopatii u pacjentów przyjmujących jednocześnie symwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym wykazano 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. U pacjentów przyjmujących amlodypinę dawka produktu Axocar nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę.¹⁵

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 l na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny może prowadzić do 1,9-krotnego zwiększenia narażenia. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Axocar.¹⁶

Ryfampicyna, jako silny induktor CYP3A4, może prowadzić do utraty skuteczności symwastatyny u pacjentów długotrwale leczonych tym antybiotykiem (np. w leczeniu gruźlicy). W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników AUC kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny.¹⁷

Interakcje produktu leczniczego Axocar z alkoholem

W dokumentacji produktu leczniczego Axocar nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji ezetymibu i symwastatyny z alkoholem. Jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z produktem Axocar z następujących powodów:

• Alkohol może indukować enzymy wątrobowe, potencjalnie wpływając na metabolizm symwastatyny, co może prowadzić do zmienionej skuteczności leku
• Zarówno alkohol, jak i symwastatyna są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać obciążenie tego narządu
• Alkohol i symwastatyna mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne – ich jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• U pacjentów z chorobami wątroby, spożywanie alkoholu może nasilać zaburzenia czynności wątroby, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych symwastatyny

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii produktem Axocar. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem odnośnie potencjalnego ryzyka związanego z jednoczesnym spożywaniem alkoholu podczas leczenia tym produktem.

Wpływ produktu Axocar na inne leki

Ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 i nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez te enzymy.¹⁸

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, w związku z czym nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez ten enzym.¹⁹

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieją doniesienia o zwiększeniu wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion po dołączeniu ezetymibu. Jednoczesne stosowanie produktu Axocar z warfaryną, innymi pochodnymi kumaryny lub fluindionem wymaga odpowiedniego monitorowania wartości INR.²⁰

W badaniach klinicznych symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy, wyrażony jako INR, zwiększał się z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią.²¹

U pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Axocar oraz odpowiednio często w początkowym okresie leczenia, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego, zaleca się monitorowanie zgodnie z zaleceniami dla pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny.²²