Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Axocar 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Axocar

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Axocar, zawierającego ezetymib i symwastatynę, opierają się na badaniach zarówno pojedynczych substancji czynnych, jak i ich jednoczesnego stosowania. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny

W badaniach przedklinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowano działania toksyczne podobne do tych wywoływanych przez statyny stosowane w monoterapii. Jednak w niektórych przypadkach działania te były bardziej nasilone, co przypisuje się wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych. Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych takie interakcje nie były obserwowane.²

U szczurów miopatie (uszkodzenia mięśni) występowały jedynie po narażeniu na dawki znacząco przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Konkretnie, obserwowano je przy dawkach około 20 razy większych od wartości AUC dla symwastatyny i dawkach 1800 razy większych od wartości AUC dla jej aktywnego metabolitu. Badania przedkliniczne nie dostarczyły dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.³

Wpływ na wątrobę

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów, przy ekspozycji mniejszej lub równej 1-krotności AUC określonej dla ludzi, obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Zanotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), jednak nie towarzyszyła temu martwica tkanki wątrobowej.⁴

U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę, obserwowano następujące zmiany histopatologiczne wątroby:⁵

• Hiperplazja nabłonka dróg żółciowych
• Akumulacja barwnika
• Nacieki komórek jednojądrzastych
• Obecność małych hepatocytów

Istotne jest, że zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Co więcej, po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te odpowiadały zmianom opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu.⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury. U płodów królików zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego, w tym zrośnięcie kręgów ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁷

Genotoksyczność

W cyklu prób przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, stosowanie ezetymibu w monoterapii lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Toksyczność przewlekła

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres 4 tygodni w dawce większej lub równej 0,03 mg/kg na dobę, stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy.⁹

W badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres 1 roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Należy jednak zaznaczyć, że nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi, a ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych nie można wykluczyć.¹⁰

Kancerogenność

Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne.¹¹

Rozrodczość i rozwój

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików, ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Istotną obserwacją jest fakt, że ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące symwastatyny

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania leku.¹³

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny zarówno u szczurów, jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów. Nie zaobserwowano również wpływu na płodność, funkcje rozrodcze czy rozwój noworodków.¹⁴