Właściwości farmakokinetyczne
Axia 0,02 mg + 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Axia zawiera dwie substancje czynne: drospirenon w dawce 3 mg oraz etynyloestradiol w dawce 0,02 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis ich właściwości farmakokinetycznych, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także stanu stacjonarnego oraz specjalnych grup pacjentów.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie drospirenonu

Po podaniu doustnym drospirenon wchłania się szybko i niemal całkowicie. Maksymalne stężenie tej substancji czynnej w surowicy osiąga około 38 ng/ml po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność drospirenonu wynosi od 76% do 85%. Istotny jest fakt, że spożywanie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną tej substancji czynnej.²

Dystrybucja drospirenonu

Po podaniu doustnym zmniejszenie stężenia drospirenonu w surowicy przebiega jednofazowo, a końcowy okres półtrwania wynosi 31 godzin. Drospirenon występuje głównie w postaci związanej z albuminami krwi, natomiast nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitej ilości tej substancji czynnej w surowicy występuje w postaci niezwiązanego steroidu. Warto zauważyć, że zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami we krwi. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm drospirenonu

Po podaniu doustnym drospirenon ulega szybkiemu metabolizmowi. Główne metabolity w osoczu to:

• kwasowa postać drospirenonu powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu, powstający przez redukcję i następnie sulfatację

Drospirenon podlega metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Eliminacja drospirenonu

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2 do 1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny drospirenonu

Podczas cyklu stosowania produktu leczniczego maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ng/ml i jest osiągane po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co stanowi iloraz końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka drospirenonu w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr, wynoszący 50–80 ml/min) było zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast stężenie drospirenonu w surowicy kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (Clcr 30–50 ml/min) było średnio o 37% większe niż w przypadku kobiet z prawidłową czynnością nerek. Drospirenon był dobrze tolerowany przez kobiety z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie drospirenonu pozostawało bez klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z podaniem pojedynczej dawki produktu leczniczego u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/F) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu w grupie ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wpłynęło na powstanie istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy. Również w przypadku współistniejącej cukrzycy i leczenia skojarzonego spironolaktonem (czyli przy obecności dwóch czynników zwiększających ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Z przytoczonych danych wynika, że drospirenon jest dobrze tolerowany u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

Wykazano brak istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych drospirenonu lub etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej i pochodzącymi z Japonii.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie etynyloestradiolu

Po podaniu doustnym etynyloestradiol jest wchłaniany szybko i całkowicie. Szczytowe stężenia w surowicy krwi wynoszące około 33 pg/ml osiągane są w ciągu 1-2 godzin po podaniu doustnym jednostkowej dawki. Bezwzględna biodostępność, ze względu na koniugację przedukładową i efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, wynosi w przybliżeniu 60%. Jednoczesne przyjęcie posiłku redukowało biodostępność etynyloestradiolu u około 25% badanych kobiet, podczas gdy u pozostałych nie zaobserwowano żadnych zmian.¹⁰

Dystrybucja etynyloestradiolu

Stężenia etynyloestradiolu w surowicy krwi spadają w dwóch fazach. Faza końcowa eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 24 godziny. Etynyloestradiol wiąże się w znacznym stopniu, ale niespecyficznie, z albuminami surowicy (w około 98,5%) i indukuje wzrost stężenia SHBG i globuliny wiążącej hormony płciowe (CBG). Objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹¹

Metabolizm etynyloestradiolu

Przed wniknięciem do krążenia ustrojowego etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w jelicie i wątrobie. Etynyloestradiol metabolizowany jest głównie na drodze hydroksylacji aromatycznej, tworząc szeroką gamę metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Mają one postać wolnych metabolitów oraz koniugatów glukuronidowych i siarczanów. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

W badaniach in vitro, etynyloestradiol wykazuje działanie hamujące wobec różnych enzymów cytochromu P450:

• jest odwracalnym inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• jest nieodwracalnym inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

¹³

Eliminacja etynyloestradiolu

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i w żółci w stosunku 4:6. Okres półtrwania eliminacji metabolitów wynosi około 1 dobę.¹⁴

Stan stacjonarny etynyloestradiolu

Stan stacjonarny ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu od 2,0 do 2,3.¹⁵

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników Axia