Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Avasart Plus, zawierającego kombinację amlodypiny i walsartanu, pochodzą z szeregu badań toksykologicznych, reprodukcyjnych i długoterminowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa zarówno kombinacji obu substancji, jak i poszczególnych składników aktywnych.

Toksyczność skojarzonego leczenia amlodypiną i walsartanem

W badaniach toksykologicznych na modelach zwierzęcych zaobserwowano szereg działań niepożądanych przy stosowaniu kombinacji amlodypiny z walsartanem. U samców szczurów stwierdzono histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu około 1,9-krotnie większym dla walsartanu i 2,6-krotnie większym dla amlodypiny w porównaniu do dawek klinicznych 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy zwiększeniu ekspozycji obserwowano bardziej nasilone zmiany w postaci owrzodzeń i nadżerek błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i samców. Podobne zmiany odnotowano również w grupie otrzymującej monoterapię walsartanem przy narażeniu 8,5-11-krotnie wyższym od dawki klinicznej 160 mg.¹

W zakresie toksyczności nerkowej, przy narażeniu 8-13-krotnie (walsartan) i 7-8-krotnie (amlodypina) większym od dawek klinicznych 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny, zaobserwowano:

• Zwiększenie częstości i nasilenia bazofilii/szkliwienia kanalików nerkowych
• Rozszerzenie kanalików nerkowych
• Występowanie wałeczków nerkowych
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne
• Przerost błony środkowej tętniczek

Podobne zmiany nerkowe obserwowano również przy monoterapii walsartanem przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym od dawki klinicznej 160 mg.²

Toksyczność rozwojowa kombinacji amlodypiny i walsartanu

W badaniach rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach wykazano teratogenne działanie kombinacji obu substancji czynnych. Przy narażeniu około 12-krotnie (walsartan) i 10-krotnie (amlodypina) większym od dawek klinicznych 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny odnotowano:

• Zwiększoną częstość rozszerzenia moczowodów
• Zaburzenia dotyczące segmentów mostka
• Zaburzenia kostnienia paliczków kończyn przednich

Zjawisko rozszerzenia moczowodów obserwowano również w grupie otrzymującej monoterapię walsartanem przy narażeniu 12-krotnie przekraczającym dawkę kliniczną 160 mg. W badaniu wykazano jedynie niewielkie objawy toksyczności matczynej (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Stężenie niewywołujące dających się zaobserwować działań niepożądanych (NOAEL) dla zaburzeń rozwojowych wynosiło 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (oceniono na podstawie AUC).³

W badaniach genotoksyczności i karcinogenności nie stwierdzono potencjału mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego w przypadku kombinacji amlodypiny i walsartanu.⁴

Amlodypina – toksyczność reprodukcyjna

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały kilka istotnych działań niepożądanych przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Obserwacje te wskazują na potencjalny toksyczny wpływ amlodypiny na procesy rozrodcze przy stosowaniu wysokich dawek.⁵

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów nie stwierdzono niekorzystnego działania przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie większych w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg). Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), stwierdzono:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżone stężenie testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Wyniki te sugerują potencjalny wpływ amlodypiny na parametry płodności u samców przy dawkach porównywalnych z dawkami stosowanymi klinicznie.⁷

Amlodypina – rakotwórczość i mutageneza

Przeprowadzono dwuletnie badania karcinogenności amlodypiny na szczurach i myszach, podając lek w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego przy żadnej z badanych dawek. Największa zastosowana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁸

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań genotoksycznych związanych z podawaną amlodypiną, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁹

Walsartan – ogólne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących walsartanu, obejmujących badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹⁰

Walsartan – toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na szczurach, podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji powodowało u potomstwa:

• Zmniejszenie przeżywalności
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Dawki te (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹¹

Walsartan – toksyczność ogólna i wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowanie dużych dawek walsartanu (200-600 mg/kg mc.) u szczurów powodowało:

• Zmiany parametrów czerwonokrwinkowych:
  • Zmniejszenie liczby erytrocytów
  • Obniżenie stężenia hemoglobiny
  • Zmniejszenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki zastosowane w tych badaniach (200-600 mg/kg mc./dobę) są około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek walsartanu powodowało podobne, ale bardziej nasilone zmiany, szczególnie w nerkach, które rozwinęły się w nefropatię ze zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi. U obu gatunków (szczurów i marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie obserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹³