Właściwości farmakokinetyczne produktu Avasart Plus

Produkt leczniczy Avasart Plus, zawierający połączenie amlodypiny i walsartanu, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wynikają z cech obu substancji czynnych. Oba składniki wykazują liniową farmakokinetykę, co oznacza, że zmiana dawki powoduje proporcjonalną zmianę stężenia leku w osoczu.¹

Właściwości farmakokinetyczne połączenia amlodypiny i walsartanu

Po doustnym podaniu produktu złożonego Avasart Plus, maksymalne stężenie walsartanu w osoczu osiągane jest po około 3 godzinach, natomiast maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu osiągane jest po 6-8 godzinach. Istotnym aspektem jest fakt, że zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania obu substancji czynnych z produktu złożonego są porównywalne z biodostępnością poszczególnych składników podawanych w oddzielnych tabletkach. Oznacza to, że nie występuje znacząca interakcja wpływająca na dostępność biologiczną obu substancji czynnych.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po doustnym podaniu amlodypiny w dawkach terapeutycznych, maksymalne stężenie tej substancji w osoczu jest osiągane po 6-12 godzinach. Bezwzględna biodostępność tego składnika została obliczona na poziomie od 64% do 80%. Ważną informacją dla pacjentów jest fakt, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Amlodypina charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny obecnej we krwi wiąże się z białkami osocza, co jest istotnym czynnikiem wpływającym na jej dystrybucję i działanie w organizmie.⁴

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie około 90% substancji jest przekształcane do nieczynnych metabolitów. Ten wysoki stopień metabolizmu wątrobowego ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega w sposób dwufazowy, przy czym końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 do 50 godzin. Tak długi okres półtrwania umożliwia dawkowanie raz na dobę. Stężenie w osoczu w stanie równowagi dynamicznej jest osiągane po 7-8 dniach regularnego przyjmowania leku. Wydalanie amlodypiny następuje głównie przez nerki, gdzie 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest eliminowane z moczem.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu, maksymalne stężenie tej substancji w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, bo już po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Istotny jest wpływ pokarmu na wchłanianie tego składnika – spożycie posiłku zmniejsza ekspozycję organizmu na walsartan (mierzoną jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po przyjęciu leku, stężenie walsartanu w osoczu jest porównywalne u osób, które przyjęły lek na czczo i po posiłku. Co ważne, mimo zmniejszenia wartości AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez.⁷

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynoszącą około 17 litrów, co sugeruje, że substancja ta nie ulega znaczącej dystrybucji do tkanek. Walsartan w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy, co istotnie wpływa na jego farmakokinetykę i działanie terapeutyczne.⁸

Metabolizm

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie podlega intensywnemu metabolizmowi – tylko około 20% podanej dawki występuje w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksymetabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest nieaktywny farmakologicznie. Oznacza to, że działanie terapeutyczne leku jest głównie związane z substancją macierzystą, a nie z jej metabolitami.⁹

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z bardzo krótkim okresem półtrwania w fazie początkowej (t½α <1 godziny) oraz dłuższym okresem półtrwania w fazie końcowej (t½ß około 9 godzin). Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), podczas gdy z moczem wydalane jest około 13% dawki. Ważne jest, że lek wydalany jest głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla produktu Avasart Plus nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia. Należy to uwzględnić przy rozważaniu potencjalnego zastosowania u tej grupy wiekowej.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) obserwuje się pewne istotne różnice w farmakokinetyce obu składników produktu Avasart Plus:

• Dla amlodypiny – czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i u osób w podeszłym wieku. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²
• Dla walsartanu – średnia wartość ogólnoustrojowego AUC jest większa o 70% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę składników produktu Avasart Plus różni się w zależności od substancji:

• Amlodypina – zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę tego składnika.¹⁴
• Walsartan – zgodnie z oczekiwaniami wobec substancji, której klirens nerkowy stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a całkowitym narażeniem na ten składnik.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę obu składników produktu Avasart Plus:

• Amlodypina – dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.¹⁶
• Walsartan – u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby narażenie (mierzone jako AUC) na walsartan jest dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników dobranych według wieku, płci i masy ciała.¹⁷

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Avasart Plus u pacjentów z chorobą wątroby.¹⁸