Właściwości farmakodynamiczne leku Avasart Plus

Produkt leczniczy Avasart Plus, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna (kod ATC: C09DB01), to preparat złożony zawierający antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia. Zawiera on dwie substancje o działaniu przeciwnadciśnieniowym o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia tętniczego: amlodypinę (antagonista wapnia) oraz walsartan (antagonista angiotensyny II). Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany osobno.¹

Połączenie amlodypina + walsartan – charakterystyka działania

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez pełne 24 godziny, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego.²

Badania kliniczne skuteczności preparatu Avasart Plus

Badania kontrolowane placebo

Skuteczność preparatu złożonego została potwierdzona w badaniach klinicznych z udziałem ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Badania obejmowały pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badań wykluczono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym osoby z niewydolnością serca, cukrzycą typu I, źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów po przebytym w ciągu ostatniego roku zawale mięśnia sercowego lub udarze.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach kontrolowanych placebo ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymywało raz na dobę produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan. Do badania włączono pacjentów dorosłych z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i 3

Badania z aktywną kontrolą u pacjentów niereagujących na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą wykazano, że u pacjentów niedostatecznie reagujących na monoterapię walsartanem (160 mg), dodanie amlodypiny znacząco zwiększa skuteczność leczenia. Normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg) osiągnięto u:

• 75% pacjentów otrzymujących kombinację amlodypiny 10 mg + walsartanu 160 mg
• 62% pacjentów otrzymujących kombinację amlodypiny 5 mg + walsartanu 160 mg
• 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem 160 mg

Dodanie amlodypiny w dawkach 10 mg i 5 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi wyłącznie walsartan w dawce 160 mg.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 4

Podobne badanie przeprowadzono u pacjentów niedostatecznie reagujących na monoterapię amlodypiną (10 mg). Normalizację ciśnienia tętniczego osiągnięto u:

• 78% pacjentów otrzymujących kombinację amlodypiny 10 mg + walsartanu 160 mg
• 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną 10 mg

Dodanie walsartanu 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie amlodypiną w dawce 10 mg.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu w grupach równoległych, kontrolowanym substancją czynną wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku 5

Badania pacjentów z ciężkim nadciśnieniem

W badaniu z aktywną kontrolą u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg, produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan w dawce zwiększanej od 5 mg + 160 mg do 10 mg + 160 mg spowodował obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg. Dla porównania, terapia lizynoprylem z hydrochlorotiazydem w dawce zwiększanej od 10 mg + 12,5 mg do 20 mg + 12,5 mg dała redukcję o 32/28 mmHg.<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą, z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i 6

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo

W dwóch długoterminowych badaniach obserwacyjnych działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest to, że nagłe odstawienie produktu nie powodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego (efektu z „odbicia”).⁷

Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu takie czynniki jak wiek, płeć, rasa czy współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², <30 kg/m²).<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na reakcję na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie mają wpływu wiek, płeć, rasa ani współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², 8

Należy zaznaczyć, że produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan nie był badany w populacjach innych niż pacjenci z nadciśnieniem tętniczym. Jednakże poszczególne składniki były badane także w innych wskazaniach – walsartan u pacjentów po zawale mięśnia sercowego i z niewydolnością serca, a amlodypina u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Charakterystyka amlodypiny

Amlodypina, będąca składnikiem produktu Avasart Plus, to antagonista wapnia, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm przeciwnadciśnieniowy amlodypiny polega na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁰

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni przez specjalne kanały jonowe.¹¹

Wpływ amlodypiny na układ krążenia

Stosowanie amlodypiny w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Długotrwałe podawanie leku nie prowadzi do istotnych zmian częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu.¹²

Stężenia amlodypiny w osoczu odpowiadają działaniu zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku, co świadczy o uniwersalności działania leku niezależnie od wieku pacjenta.¹³

Wpływ amlodypiny na funkcje nerek

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych powoduje korzystne zmiany w funkcji nerek:

• Zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego
• Zwiększenie efektywnego przepływu osocza przez nerki

Co istotne, efekty te osiągane są bez zmiany frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu.¹⁴

Wpływ amlodypiny na funkcje serca

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku (lub marszu) u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca leczonych amlodypiną wskazują najczęściej na niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na:

• dP/dt (wskaźnik kurczliwości mięśnia sercowego)
• ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory
• pojemność końcoworozkurczową lewej komory

W badaniach hemodynamicznych amlodypina w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała u zdrowych zwierząt i ludzi ujemnego działania inotropowego, nawet przy jednoczesnym podawaniu z beta-adrenolitykami.¹⁵

Wpływ amlodypiny na przewodnictwo sercowe

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.¹⁶

Wyniki badania ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem porównującym nowsze metody leczenia nadciśnienia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) jako terapią pierwszego rzutu. Badanie objęło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku ≥55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku.¹⁷

Pacjenci włączeni do badania posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym:

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu II (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• Czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym była choroba wieńcowa zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (współczynnik ryzyka RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%). […] Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy składały się choroba wieńcowa zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p18}

Charakterystyka walsartanu

Walsartan, drugi składnik produktu Avasart Plus, jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT₁, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Mechanizm działania walsartanu związany jest z blokowaniem receptora AT₁, co może prowadzić do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, która z kolei może pobudzać niezablokowany receptor AT₂. Ten efekt wydaje się równoważyć działanie receptora AT₁.¹⁹

Walsartan wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do receptora AT₁ – około 20 000 razy większe niż do receptora AT₂. Lek nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT₁.²⁰

Walsartan a konwertaza angiotensyny

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, antagoniści angiotensyny II, w tym walsartan, nie powodują kumulacji bradykininy i substancji P, co przekłada się na mniejsze ryzyko wystąpienia kaszlu jako działania niepożądanego.²¹

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE wykazano, że częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p<0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (2,6% vs 7,9%). W badaniu obejmującym pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% pacjentów otrzymujących walsartan, 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny i aż u 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).<sup data-drug="Avasart Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 22

Walsartan nie łączy się i nie blokuje innych receptorów hormonów lub kanałów jonowych, które są istotne w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego.²³

Efekty przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna, co jest korzystne z punktu widzenia profilu bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.²⁴

Profil działania walsartanu charakteryzują następujące cechy:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym pojedynczej dawki
• Maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi uzyskuje się w ciągu 4-6 godzin
• Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu
• Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że nagłe odstawienie walsartanu nie powoduje gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego (efektu z „odbicia”) ani innych niepożądanych skutków klinicznych.²⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Informacje na temat bezpieczeństwa podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron pochodzą z kilku dużych badań klinicznych:

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki tych badań mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.²⁶

Badanie ALTITUDE miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Zostało ono przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Ponadto, w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).²⁷