Właściwości farmakokinetyczne
Atractin 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Atractin

Poniższe opracowanie przedstawia szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Atractin. Charakterystyka ta obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz jego zachowanie w organizmie w różnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w okresie od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalny wzrost wchłaniania w stosunku do podanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w tabletkach powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym tego samego leku. Całkowita biodostępność osiąga wartość około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA – kluczowy enzym w syntezie cholesterolu – wynosi 30%. Stosunkowo niska ogólna dostępność biologiczna leku wynika z dwóch głównych mechanizmów: eliminacji substancji czynnej przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed przedostaniem się do krążenia oraz intensywnego metabolizmu wątrobowego w ramach efektu pierwszego przejścia.¹

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co świadczy o znacznej penetracji tkankowej leku. Substancja czynna wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 98%. Ten parametr ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek krwi.²

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P4503A4, prowadząc do powstania różnorodnych metabolitów. W pierwszej fazie biotransformacji powstają pochodne orto- i parahydroksylowe oraz produkty beta-oksydacji. Powstałe metabolity podlegają następnie procesowi glukuronidacji. Istotnym aspektem farmakologicznym jest fakt, że metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują działanie hamujące na reduktazę HMG-CoA porównywalne z działaniem macierzystej cząsteczki atorwastatyny. Aktywność farmakologiczna krążących we krwi metabolitów stanowi około 70% całkowitego działania hamującego na reduktazę HMG-CoA.³

Eliminacja

Po metabolizmie wątrobowym i pozawątrobowym, atorwastatyna jest wydalana z organizmu głównie z żółcią. Mimo tej drogi eliminacji, nie obserwuje się istotnego krążenia jelitowo-wątrobowego leku. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin, co wynika z udziału aktywnych metabolitów leku.

W procesach farmakokinetycznych atorwastatyny istotną rolę odgrywają białka transportowe. Substancja czynna jest substratem transporterów wątrobowych z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne – OATP1B1 i OATP1B3. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych: białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Działanie tych transporterów może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz wpływać na klirens żółciowy atorwastatyny.⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W populacji osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodych dorosłych. Pomimo tej różnicy, wpływ leku na profil lipidowy jest porównywalny w obu grupach wiekowych, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania ze względu na wiek zazwyczaj nie jest konieczna.⁵

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla populacji pediatrycznej pochodzą z 8-tygodniowego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży (6-17 lat) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Badanie obejmowało pacjentów w I stadium (N=15) oraz ≥II stadium (N=24) dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera, u których wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce 5 lub 10 mg raz na dobę (dla I stadium dojrzałości płciowej) lub w tabletkach powlekanych w dawce 10 lub 20 mg raz na dobę (dla ≥II stadium).

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny. Pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym jest porównywalny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych, gdy zastosuje się metodę skalowania allometrycznego według masy ciała. W całym zakresie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę obserwowano jednolite obniżenie stężeń LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC).⁶

Różnice między płciami

Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują różnice międzypłciowe. U kobiet maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest około 20% wyższe w porównaniu do mężczyzn, podczas gdy pole pod krzywą stężenia (AUC) jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn. Różnice te nie mają jednak znaczenia klinicznego, gdyż wpływ na profil lipidowy nie różni się istotnie między płciami.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na ich działanie modulujące profil lipidowy. Oznacza to, że u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana modyfikacja dawkowania atorwastatyny.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Childs-Pugh B) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia (AUC) około 11-krotnie wyższe w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Te istotne zmiany farmakokinetyczne wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁹

Polimorfizm genetyczny SLOC1B1

Transportery z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1) odgrywają istotną rolę w wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 obserwuje się zwiększoną ekspozycję ustrojową na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego statyn.

Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiąże się z 2,4-krotnym zwiększeniem ekspozycji ustrojowej (AUC) na atorwastatynę w porównaniu z osobami bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również występować uwarunkowane genetycznie upośledzenie wychwytu atorwastatyny w wątrobie. Potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku nie został jeszcze w pełni określony.¹⁰