Właściwości farmakodynamiczne Atractinu

Atractin należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA, którym przypisano kod ATC: C10AA05. Substancją czynną leku jest atorwastatyna, która działa jako wybiórczy, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA¹. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie syntezy cholesterolu, gdyż odpowiada za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.²

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny polega na hamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. W organizmie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w wątrobie w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, skąd transportowane są do tkanek obwodowych³. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i są głównie katabolizowane przy udziale receptorów o wysokim powinowactwie do LDL⁴.

Atorwastatyna oprócz hamowania reduktazy HMG-CoA, zwiększa również liczbę receptorów wątrobowych dla lipoprotein o małej gęstości (LDL) na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonego wychwytu i katabolizmu LDL⁵. Lek zmniejsza powstawanie LDL i ilość cząsteczek LDL, a także wywołuje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL⁶.

Efektywność obniżania lipidów

W badaniach dotyczących zależności reakcji od dawki wykazano, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie:

• cholesterolu całkowitego (30%-46%)
• cholesterolu-LDL (41%-61%)
• apolipoproteiny B (34%-50%)
• trójglicerydów (14%-33%)

Jednocześnie lek powoduje różnie nasilony wzrost stężenia cholesterolu HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) i apolipoproteiny A1⁷. Wyniki te są jednolite u pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii, hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (insulinoniezależną)⁸.

Szczególnie istotne jest to, że udowodniono, iż zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych⁹.

Badania kliniczne Atractinu

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W wieloośrodkowym 8-tygodniowym, otwartym badaniu, prowadzonym z wykorzystaniem procedury „leczenia ostatniej szansy” (ang. compassionate use), z nieobowiązkową fazą przedłużenia badania, wzięło udział 335 pacjentów¹⁰. Wśród nich u 89 osób rozpoznano homozygotyczną postać rodzinnej hipercholesterolemii. W tej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C średnio o około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach nieprzekraczających 80 mg na dobę¹¹.

Miażdżyca naczyń krwionośnych

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do standardowej terapii prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę naczyń wieńcowych¹². Badanie przeprowadzono metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych¹³, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną (n=249) odnotowano progresję zmian miażdżycowych.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości ogniska miażdżycowego (pierwszoplanowe kryterium badania) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną¹⁴. W porównaniu z prawastatyną skutki działania atorwastatyny były statystycznie istotne (p=0,02)¹⁵.

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C średnio do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) z wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28). W grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) z wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001)<sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C średnio do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a w grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p16.

Atorwastatyna spowodowała również istotne obniżenie:

• średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001)
• średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009)
• średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001)

Leczenie atorwastatyną wiązało się ze wzrostem stężenia HDL-C średnio o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, p=SN). W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano średnie obniżenie stężenia CRP o 36,4% w porównaniu z obniżeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001)<sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna spowodowała również istotne obniżenie średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001). Leczenie atorwastatyną wiązało się ze wzrostem stężenia HDL-C średnio o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, p=SN). W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano średnie obniżenie stężenia CRP o 36,4% w porównaniu z obniżeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p17.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna n=1538, placebo n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa)¹⁸. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i trwało ono 16 tygodni. Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę wiązało się z wydłużeniem czasu do wystąpienia złożonego pierwszoplanowego punktu końcowego, który zdefiniowano jako zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją albo dławica piersiowa z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji¹⁹. Wyniki wskazują na zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Główną przyczyną było zmniejszenie o 26% liczby ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)²⁰.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Badanie ASCOT-LLA

W badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) oceniano wpływ atorwastatyny na chorobę niedokrwienną serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego²¹. W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym, nieleczeni dotychczas z powodu dławicy piersiowej, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego, u których stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl)²². U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 zdefiniowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Pacjenci przyjmowali leki przeciwnadciśnieniowe (amlodypinę lub schemat oparty na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137)²³.

Nie odnotowano istotnego zmniejszenia całkowitej liczby zgonów i liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (185 w porównaniu z 212 zdarzeniami, p=0,17 oraz 74 w porównaniu z 82 zdarzeniami, p=0,51)²⁴. W analizie w podgrupach według płci stwierdzono korzystny wpływ atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet, co prawdopodobnie wynikało z niewielkiej liczby zdarzeń w podgrupie kobiet²⁵.

Badanie CARDS

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na choroby układu sercowo-naczyniowego ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego u pacjentów z cukrzycą typu 2²⁶. W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 40 do 75 lat z cukrzycą typu 2, którzy wcześniej nie chorowali na choroby układu sercowo-naczyniowego i u których stężenie LDL-C wynosiło ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), a stężenie TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię²⁷.

Pacjenci leczeni byli atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,9 roku²⁸.

* Poważne incydenty sercowo-naczyniowe obejmowały: ostry zawał serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu.
** Zawał mięśnia sercowego obejmował: ostry zawał serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego, niemy zawał mięśnia sercowego.²⁹

Nie stwierdzono żadnej różnicy w skuteczności leczenia w zależności od płci i wieku pacjenta albo wyjściowego stężenia LDL-C³⁰. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgonów w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592)³¹.

Badanie SPARCL

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono choroby niedokrwiennej serca (CHD), ale którzy przebyli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (mini-udar) w okresie minionych 6 miesięcy³². Pacjenci byli w wieku od 21 do 92 lat (średni wiek 63 lata), wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich średnio 133 mg/dl (3,4 mmol/l), a 60% z nich było płci męskiej³³.

Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg wiązało się ze zmniejszeniem o 15% ryzyka wystąpienia pierwszoplanowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo³⁴. Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną i 8,9% (211/2366) w grupie placebo³⁵.

W analizie post-hoc atorwastatyna podawana w dawce 80 mg spowodowała zmniejszenie częstości występowania udaru niedokrwiennego (218/2365, 9,2% w porównaniu z 274/2366, 11,6%, p=0,01) i wzrost częstości występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% w porównaniu z 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo³⁶.

Badania u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży 6-17 lat

Przeprowadzono 8-tygodniowe otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny u dzieci i młodzieży z potwierdzoną heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, u których wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l³⁷. W badaniu uczestniczyło 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w I stadium dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera
• Kohorta B: 24 osoby w wieku od 10 do 17 lat w co najmniej II stadium dojrzałości płciowej wg klasyfikacji Tannera

³⁸

W kohorcie A podawano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce początkowej 5 mg na dobę, a w kohorcie B atorwastatynę w tabletkach w dawce początkowej 10 mg na dobę. Dozwolone było dwukrotne zwiększenie dawki, jeśli w 4. tygodniu nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana<sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kohorcie A podawano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce początkowej wynoszącej 5 mg na dobę, a w kohorcie B atorwastatynę w tabletkach w dawce początkowej 10 mg na dobę. Dozwolone było dwukrotne zwiększenie dawki atorwastatyny, jeśli w Tygodniu 4. u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego 39.

Przed upływem 2 tygodni u wszystkich uczestników badania zaobserwowano średnie zmniejszenie stężeń LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U osób, u których podwojono dawkę leku, odnotowano dodatkowe obniżenie stężeń już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki⁴⁰. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obydwu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci pozostali przy dawkach początkowych, czy zwiększono u nich dawkę dwukrotnie. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana stężeń LDL-C i TC w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła odpowiednio około 40% i 30%, w całym zakresie dawkowania⁴¹.

Długoterminowe badania u dzieci i młodzieży

W badaniu z zastosowaniem „leczenia ostatniej szansy” (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką postacią hipercholesterolemii (z homozygotyczną hipercholesterolemią włącznie) wzięło udział 46 dzieci i osób w wieku młodzieżowym leczonych atorwastatyną w dawce zwiększanej w zależności od odpowiedzi (niektóre osoby przyjmowały 80 mg atorwastatyny na dobę)⁴². Badanie trwało 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%⁴³.

Należy zauważyć, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną prowadzonego w dzieciństwie w celu zmniejszenia śmiertelności w wieku dojrzałym⁴⁴.