Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atorvastatin Krka

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego atorwastatyny przeprowadzono szereg badań laboratoryjnych oraz testów na modelach zwierzęcych, których wyniki dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

Atorwastatyna została poddana kompleksowej ocenie właściwości genotoksycznych z wykorzystaniem standardowych metod badawczych. Przeprowadzono łącznie cztery różne testy in vitro oraz jedną próbę in vivo, które jednoznacznie wykazały brak potencjału mutagennego oraz klastogennego badanej substancji czynnej.²

Badania kancerogenności

Długoterminowe badania na modelach zwierzęcych przyniosły zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku. W przeprowadzonych badaniach na szczurach nie zaobserwowano działania rakotwórczego atorwastatyny.³ Jednakże w przypadku myszy otrzymujących wysokie dawki leku, które przekraczały 6-11 razy wartość AUC₀₋₂₄ₕ osiąganą u ludzi przy najwyższej zalecanej dawce, zaobserwowano rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz nowotworów wątrobowokomórkowych u samic.⁴ Należy zaznaczyć, że efekt ten wystąpił wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Wpływ na rozród i rozwój

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój embrionów i płodów, co potwierdzają badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych.⁵ W zakresie wpływu na płodność przeprowadzone badania wykazały, że atorwastatyna podawana szczurom, królikom i psom nie wpływała negatywnie na zdolności rozrodcze zwierząt.⁶

Ocena potencjalnego działania teratogennego nie wykazała takiego efektu atorwastatyny w standardowych modelach zwierzęcych.⁷ Jednakże zaobserwowano wyraźne działanie toksyczne na płód w przypadku, gdy matkom podawano dawki toksyczne leku.⁸ W szczególności u szczurów otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny odnotowano:

• Zwolniony rozwój potomstwa
• Zmniejszenie przeżywalności poporodowej młodych

Oba te efekty wystąpiły wyłącznie przy dawkach wywołujących toksyczność u matek.⁹

Przenikanie przez bariery biologiczne

W badaniach na szczurach stwierdzono, że atorwastatyna posiada zdolność przenikania przez barierę łożyskową.¹⁰ Potwierdzono, że stężenie substancji czynnej w osoczu płodu jest zbliżone do stężenia występującego w mleku matki.¹¹

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest kwestia przenikania atorwastatyny do mleka kobiecego. Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych nie można jednoznacznie określić, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego, gdyż brak jest takich danych w literaturze naukowej.¹²

Dawki stosowane w badaniach przedklinicznych

Warto podkreślić, że efekty toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne zalecane do stosowania u ludzi. W przypadku myszy efekty kancerogenne zaobserwowano przy dawkach odpowiadających 6-11 krotności wartości AUC₀₋₂₄ₕ osiąganej u ludzi przy najwyższej zalecanej dawce terapeutycznej.¹³