Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Krka 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin. Istotną cechą tego leku jest zwiększanie się stopnia wchłaniania proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu do roztworu doustnego, co świadczy o bardzo dobrej absorpcji leku z przewodu pokarmowego. Należy jednak zauważyć, że całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi tylko około 12%, natomiast ogólnoustrojowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność wynika głównie z dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dostaniem się do krążenia oraz znaczącego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna jest intensywnie dystrybuowana w organizmie, o czym świadczy średnia objętość dystrybucji wynosząca około 381 litrów. Lek wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w stopniu ≥98%, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami.²

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym przy udziale cytochromu P450 3A4, który przekształca ją do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Te metabolity ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, orto- i parahydroksylowe metabolity atorwastatyny wykazują in vitro aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA równoważną z aktywnością związku macierzystego. Około 70% całkowitej aktywności hamującej ten enzym przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom, co ma znaczący wpływ na całkowity efekt terapeutyczny leku.³

Eliminacja

Procesy eliminacji atorwastatyny zachodzą głównie w wątrobie, skąd metabolity są wydalane przede wszystkim z żółcią. W przeciwieństwie do niektórych innych statyn, atorwastatyna nie podlega znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej, co może wpływać na jej profil farmakokinetyczny. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta istotna różnica wynika z obecności aktywnych metabolitów, które przedłużają działanie terapeutyczne leku.⁴

Interakcje z transporterami leków

Atorwastatyna jest substratem dla kilku ważnych transporterów, co może wpływać na jej farmakokinetykę i interakcje z innymi lekami:

• Transportery wątrobowe – atorwastatyna jest substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3)
• Metabolity atorwastatyny – również są substratami OATP1B1
• Pompy efluksowe – lek jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy atorwastatyny

Powyższe interakcje z transporterami mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków będących inhibitorami tych transporterów.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodych dorosłych. Pomimo tej różnicy, wpływ leku na stężenie lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów starszych wyłącznie ze względu na wiek.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana u dzieci i młodzieży w 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dwóch grup wiekowych:

• Dzieci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• Dzieci i młodzież w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24)

Wszyscy pacjenci mieli heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną i początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l. W zależności od stadium rozwoju według skali Tannera, pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawkach 5-10 mg (tabletki do rozgryzania lub żucia) lub 10-20 mg (tabletki powlekane) raz na dobę.

Analiza populacyjna farmakokinetyki atorwastatyny wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na klirens leku. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała (skalowanie allometryczne), klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Również efekt terapeutyczny wyrażony jako redukcja stężenia LDL-C i TC był porównywalny w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.⁷

Różnice między płciami

Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują pewne różnice u kobiet i mężczyzn. U kobiet obserwuje się większe stężenie maksymalne (Cmax około 20% wyższe), ale jednocześnie mniejsze pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC około 10% niższe) w porównaniu z mężczyznami. Te różnice farmakokinetyczne nie przekładają się jednak na istotne klinicznie różnice w skuteczności terapeutycznej – wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny u obu płci. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania atorwastatyny zależnie od płci pacjenta.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny. Nie obserwuje się zmian w stężeniu leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu, ani w skuteczności oddziaływania na stężenie lipidów we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie jest wymagana modyfikacja dawki atorwastatyny u pacjentów z chorobami nerek.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, choroby wątroby mają bardzo istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym alkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Child-Pugh B) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacząco zwiększone:

• Stężenie maksymalne (Cmax) – około 16-krotnie wyższe
• Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) – około 11-krotnie wyższe

Te dane wskazują na konieczność ostrożnego stosowania atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, z zachowaniem odpowiedniej modyfikacji dawki lub rozważeniem alternatywnych metod leczenia hiperlipidemii.¹⁰

Polimorfizm genetyczny SLCO1B1

Ważnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny dotyczący transporterów wątrobowych. Wychwyt wątrobowy atorwastatyny, podobnie jak wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odbywa się za pośrednictwem transporterów anionów organicznych OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 kodującego te transportery obserwuje się zwiększoną wrażliwość na atorwastatynę, co może mieć istotne konsekwencje kliniczne:

• Pacjenci z genotypem SLCO1B1 c.521CC wykazują 2,4 razy wyższą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób z genotypem c.521TT
• U nosicieli wariantu c.521CC może występować zmniejszony wychwyt wątrobowy atorwastatyny
• Zwiększone stężenie leku u pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, szczególnie rabdomiolizy

Wpływ tego polimorfizmu genetycznego na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jednoznacznie określony, jednak ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, u pacjentów ze znanym polimorfizmem SLCO1B1 może być konieczne zastosowanie niższych dawek leku lub ściślejsze monitorowanie.¹¹