Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Genoptim 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, jako inhibitor reduktazy HMG-CoA, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną oraz wpływa na bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnice występujące w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Ważną cechą farmakokinetyki tego leku jest proporcjonalność wchłaniania do wielkości zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny zawartej w tabletkach powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego tej substancji. Jednakże całkowita biodostępność ogólnoustrojowa atorwastatyny jest ograniczona i wynosi jedynie około 12%, co wynika z działania dwóch głównych mechanizmów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dostaniem się do krążenia oraz intensywnego metabolizmu wątrobowego w mechanizmie pierwszego przejścia. Warto zauważyć, że mimo niskiej całkowitej biodostępności, ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krążenia ogólnego, atorwastatyna charakteryzuje się rozległą dystrybucją w organizmie, czego wyrazem jest duża średnia objętość dystrybucji wynosząca około 381 litrów. Lek wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w stopniu przekraczającym 98%. Ta silna zdolność wiązania z białkami osocza wpływa na biodostępność leku, jego dystrybucję oraz potencjalne interakcje z innymi substancjami leczniczymi o wysokim powinowactwie do białek.³

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie przy udziale układu enzymatycznego cytochromu P-450, a dokładniej jego izoformy 3A4 (CYP3A4). Główne szlaki metaboliczne prowadzą do powstania pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Warto podkreślić, że powstałe metabolity podlegają dalszym przemianom poprzez proces glukuronidacji. Istotną cechą farmakodynamiczną metabolitów atorwastatyny jest fakt, że orto- i parahydroksylowe pochodne wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z substancją macierzystą, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Aktywne metabolity atorwastatyny są odpowiedzialne za znaczącą część obserwowanego efektu farmakologicznego – szacuje się, że około 70% całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi krążącej pochodzi właśnie od tych metabolitów.⁴

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana zarówno w wątrobie, jak i potencjalnie w innych tkankach, natomiast główną drogą wydalania leku i jego metabolitów jest wydzielanie z żółcią do przewodu pokarmowego. Co istotne, lek nie podlega w znaczącym stopniu recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Parametry kinetyczne eliminacji atorwastatyny wskazują, że średni okres półtrwania leku u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednakże z punktu widzenia klinicznego, bardziej istotny jest okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA, który wynosi od 20 do 30 godzin. Ta przedłużona aktywność farmakologiczna jest związana z obecnością aktywnych metabolitów atorwastatyny, co umożliwia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę.

Należy również zwrócić uwagę na rolę specyficznych transporterów w farmakokinetyce atorwastatyny. Lek jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), co ma istotne znaczenie dla wychwytu wątrobowego. Metabolity atorwastatyny również są substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych: białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), które mogą ograniczać wchłanianie jelitowe oraz wpływać na klirens żółciowy leku.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność hipolipemizująca leku jest porównywalna w obu grupach wiekowych. Oznacza to, że modyfikacja dawki u osób starszych bazująca wyłącznie na kryterium wieku nie jest rutynowo wymagana, choć należy uwzględnić współistniejące schorzenia i potencjalne interakcje lekowe, które mogą być częstsze w tej grupie pacjentów.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została oceniona w 8-tygodniowym badaniu otwartym, które obejmowało dwie grupy młodych pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l:

• dzieci w stadium 1 wg skali Tannera (N=15) – otrzymywały 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia
• dzieci w stadium ≥ 2 wg skali Tannera (N=24) – otrzymywały 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Dawkowanie odbywało się raz na dobę. Analiza farmakokinetyczna wykazała, że masa ciała była jedynym istotnym czynnikiem wpływającym na klirens leku. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z obserwowanym u pacjentów dorosłych. W całym badanym zakresie dawek atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne spadki stężenia cholesterolu LDL-C i TC, co potwierdza skuteczność leku w tej grupie wiekowej.⁷

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice związane z płcią pacjentów. U kobiet obserwuje się około 20% wyższe maksymalne stężenie leku (Cmax) w porównaniu z mężczyznami, natomiast pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest u kobiet o około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Te różnice w parametrach farmakokinetycznych nie przekładają się jednak na istotne klinicznie różnice w skuteczności hipolipemizującej atorwastatyny między płciami. Dlatego też modyfikacja dawkowania oparta wyłącznie na kryterium płci nie jest wymagana.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów. Stężenia leku w osoczu oraz skuteczność działania hipolipemizującego pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wynika to z faktu, że atorwastatyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana przede wszystkim z żółcią, a nie przez nerki. Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, co stanowi istotną zaletę kliniczną atorwastatyny.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (w skali Child-Pugh B) obserwuje się znacznie zwiększone stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie leku (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) około 11-krotnie większe w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Te istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych wynikają z zaburzonego metabolizmu wątrobowego atorwastatyny i zwiększają ryzyko działań niepożądanych. Z tego względu u pacjentów z aktywną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane, a u osób z przewlekłymi schorzeniami wątroby należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć odpowiednią modyfikację dawkowania.¹⁰

Polimorfizm genotypowy

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1, kodującego transporter OATP1B1, który odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu atorwastatyny przez wątrobę. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (wariant c.521CC) występuje 2,4-krotnie wyższa ekspozycja na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób bez tego wariantu genotypowego (c.521TT). Zwiększona ekspozycja systemowa wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy. Dodatkowo, u pacjentów z tym polimorfizmem może wystąpić genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, co może wpływać na skuteczność terapii, choć dokładny wpływ na skuteczność leku nie został w pełni określony. Wiedza o występowaniu tego polimorfizmu u pacjenta może mieć istotne znaczenie dla indywidualizacji terapii statynami.¹¹