Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Bluefish AB 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Analiza właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny obejmuje kompleksową ocenę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych leku Atorvastatin Bluefish AB.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od wielkości zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% biodostępności roztworu doustnego tej samej substancji czynnej. Należy jednak zauważyć, że całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi zaledwie około 12%, co wynika głównie z procesów eliminacji przedukładowej. Aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga poziom około 30% w krążeniu ogólnoustrojowym.³

Niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z dwóch głównych czynników: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed jego wchłonięciem do krążenia oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ≥98%.⁵

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. W wyniku metabolizmu powstają orto- i parahydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Ważnym aspektem metabolizmu jest dalsza biotransformacja tych metabolitów na drodze glukuronidacji.⁶

Istotny z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Badania in vitro potwierdziły równoważność działania tych metabolitów w porównaniu z atorwastatyną. Co więcej, około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA obserwowanej we krwi krążącej przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom.⁷

Eliminacja

Eliminacja atorwastatyny odbywa się głównie poprzez wydalanie z żółcią, po uprzednim metabolizmie wątrobowym i pozawątrobowym. Warto zaznaczyć, że lek nie podlega w sposób istotny recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁸

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Co istotne, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z wpływu aktywnych metabolitów.⁹

Transportery błonowe

Atorwastatyna jest substratem dla kilku białek transportujących, co ma istotny wpływ na jej farmakokinetykę. Lek jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1.¹⁰

Dodatkowo atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp effluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Interakcja z tymi białkami transportującymi może ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny oraz jej klirens żółciowy.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo tych różnic, efekt terapeutyczny mierzony zmniejszeniem stężenia lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na zaawansowany wiek.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci została zbadana w 8-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem pacjentów w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie objęło dwie grupy: dzieci w stadium 1 według skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 według skali Tannera (N=24), z początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l.¹³

Pacjentom podawano atorwastatynę w dawce 5 lub 10 mg w tabletkach do rozgryzania i żucia, albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej masa ciała okazała się jedyną istotną współzmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne leku.¹⁴

Po zastosowaniu skalowania allometrycznego uwzględniającego masę ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹⁵

Różnice związane z płcią

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów wykazują pewne różnice międzypłciowe. U kobiet obserwuje się około 20% wyższe wartości C_max w porównaniu do mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia (AUC) jest o około 10% mniejsze niż u mężczyzn.¹⁶

Należy podkreślić, że zaobserwowane różnice nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Nie wykazano znaczących klinicznie różnic we wpływie leku na gospodarkę lipidową między kobietami a mężczyznami, co wskazuje na brak konieczności różnicowania dawek w zależności od płci.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny. Stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu pozostaje niezmienione, podobnie jak skuteczność działania hipolipemizującego. Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (w skali Child-Pugh B) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie (C_max) jest około 16 razy wyższe, a pole pod krzywą stężenia (AUC) jest około 11 razy większe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Polimorfizm genetyczny

Szczególne znaczenie dla farmakokinetyki atorwastatyny ma polimorfizm genetyczny dotyczący transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Transporter ten uczestniczy w wychwytywaniu wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny.²⁰

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Szczególnie istotny jest polimorfizm c.521CC w genie SLCO1B1, który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób z genotypem c.521TT.²¹

U osób będących nosicielami tego wariantu genetycznego może także występować genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę. Należy jednak zaznaczyć, że możliwy wpływ tych polimorfizmów na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje nieznany.²²