Właściwości farmakodynamiczne
Atorvastatin Bluefish AB 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który ogranicza szybkość syntezy cholesterolu poprzez hamowanie przemiany HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny polega na hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do obniżenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Następstwem tego jest zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Atorwastatyna zmniejsza również wytwarzanie cząsteczek LDL oraz modyfikuje jakościowo krążące cząsteczki LDL.²

W procesie metabolizmu lipidów, triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w wątrobie w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są transportowane do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są usuwane z krwiobiegu głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.³

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność odpowiedzi od dawki atorwastatyny w zakresie zmniejszenia parametrów lipidowych. Wykazano, że lek skutecznie obniża stężenia:

• cholesterolu całkowitego (o 30-46%)
• cholesterolu LDL (o 41-61%)
• apolipoproteiny B (o 34-50%)
• triglicerydów (o 14-33%)

Jednocześnie atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1.⁴

Efekty te obserwowano zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Skuteczność kliniczna atorwastatyny

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

Atorwastatyna okazała się szczególnie skuteczna u pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, którzy często nie reagują na inne leki obniżające stężenie lipidów. W wieloośrodkowym 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 335 pacjentów (w tym 89 z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną), wykazano średnią redukcję poziomu LDL-C o około 20% przy dawkach atorwastatyny dochodzących do 80 mg/dobę.⁶

Miażdżyca

Wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych badano w studium REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu porównano efekty leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg, wykorzystując ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS) u 502 pacjentów z chorobą wieńcową. Ocenę IVUS przeprowadzono na początku badania i po 18 miesiącach terapii.⁷

Wyniki badania wykazały, że:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie zaobserwowano progresji miażdżycy – mediana zmian objętości blaszek miażdżycowych wyniosła -0,4% (p=0,98).⁸
• W grupie leczonej prawastatyną (n=249) zaobserwowano progresję miażdżycy – mediana zmian objętości blaszek wyniosła 2,7% (p=0,001).⁹
• Różnica między grupami była statystycznie istotna (p=0,02).¹⁰

Leczenie atorwastatyną spowodowało również znaczącą redukcję parametrów lipidowych:

• Stężenie LDL-C zmniejszyło się z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl).¹¹
• Stężenie cholesterolu całkowitego obniżyło się o 34,1% (w porównaniu do 18,4% w grupie prawastatyny, p<0,0001).<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p12
• Stężenie triglicerydów spadło o 20% (w porównaniu do 6,8% w grupie prawastatyny, p<0,0009).<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p13
• Stężenie apolipoproteiny B zmniejszyło się o 39,1% (w porównaniu do 22,0% w grupie prawastatyny, p<0,0001).<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p14
• Stężenie HDL-C wzrosło o 2,9% (w porównaniu do 5,6% w grupie prawastatyny, różnica nieznamienna statystycznie).¹⁵

Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) o 36,4% w grupie atorwastatyny, podczas gdy w grupie prawastatyny spadek ten wyniósł tylko 5,2% (p<0,0001).<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p16

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). W tym badaniu 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa) randomizowano do grupy otrzymującej atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę (n=1538) lub placebo (n=1548). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹⁷

Terapia atorwastatyną w wysokiej dawce wydłużała czas do wystąpienia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z niedokrwieniem mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji). Zaobserwowano redukcję ryzyka o 16% (p=0,048), do czego najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).¹⁸

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na chorobę wieńcową zakończoną i niezakończoną zgonem badano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badanie przeprowadzono u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego i dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej 3 wcześniej określone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁹

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wyniki badania wykazały znaczącą redukcję ryzyka w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z placebo:²⁰

Warto zauważyć, że śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie atorwastatyny i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie atorwastatyny i 82 w grupie placebo, p=0,51).²¹

Cukrzyca i ryzyko sercowo-naczyniowe

Wpływ atorwastatyny na choroby sercowo-naczyniowe badano również u pacjentów z cukrzycą typu 2 w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku 40-75 lat, bez wcześniejszych chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.²²

Pacjenci byli leczeni atorwastatyną w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 lat. Wyniki wykazały następujące zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej atorwastatyną:²³

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu
** Zawał mięśnia sercowego: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego²⁴

Ponowny udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy i nie mieli choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Badanie objęło 60% mężczyzn, w wieku 21-92 lat (średnia 63 lata), ze średnim wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²⁵

Podczas leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²⁶

Wyniki badania wykazały, że:²⁷

• Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwotnego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo.
• Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie atorwastatyny i 8,9% (211/2366) w grupie placebo.

Analiza post hoc wykazała, że atorwastatyna w dawce 80 mg w porównaniu do placebo:²⁸

• Zmniejszała częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)
• Zwiększała częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02)

Szczególnie istotne okazały się wyniki w podgrupach pacjentów:²⁹

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania zaobserwowano zwiększenie ryzyka ponownego udaru krwotocznego (7/45 w grupie atorwastatyny wobec 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy podobnym ryzyku udaru niedokrwiennego w obu grupach.
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym zwiększyło się ryzyko udaru krwotocznego (20/708 w grupie atorwastatyny wobec 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale jednocześnie zmniejszyło się ryzyko udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie atorwastatyny wobec 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).³⁰

Właściwości atorwastatyny u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

Przeprowadzono 8-tygodniowe otwarte badanie oceniające właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Pacjentów podzielono na dwie kohorty:³¹

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera (dawka początkowa 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia)
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera (dawka początkowa 10 mg w postaci tabletki)

Dawka atorwastatyny mogła być podwajana, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. i jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 32

Wyniki badania wykazały, że już w 2. tygodniu u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.³³

W kolejnym badaniu obejmującym 271 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, pacjenci byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było potwierdzone występowanie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl).³⁴

W badaniu uczestniczyło 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny:³⁵

• U dzieci poniżej 10 lat: 5 mg raz na dobę (tabletka do rozgryzania i żucia)
• U dzieci w wieku 10 lat i starszych: 10 mg raz na dobę

U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast u dzieci w wieku 10 lat i starszych – 23,9 mg.<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 36

Wyniki badania potwierdziły brak wpływu leku na jakikolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres 3 lat. Nie odnotowano też wpływu leku na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.³⁷

W tabeli poniżej przedstawiono wyniki skuteczności działania atorwastatyny obniżającego stężenie lipidów u dorastających pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = lipoproteina o niskiej gęstości C; HDL-C = lipoproteina o wysokiej gęstości C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B
„Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy
„*” = Miesiąc 30 N dla tego parametru wyniosła 207
„**” = Początek badania N dla tego parametru wyniosła 270
„***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wyniosła 243³⁸

Badania porównawcze u dzieci i młodzieży

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę.³⁹

Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81–6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>40}

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę i kolestypol u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atorvastatin Bluefish AB" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p41

W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁴²

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, która mogłaby skutkować zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.⁴³

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁴⁴