Właściwości farmakokinetyczne
Atoris 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny obejmują szereg procesów fizjologicznych, które wpływają na jej dystrybucję, metabolizm i wydalanie z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów oraz czynników wpływających na farmakokinetykę leku.

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Wchłanianie leku zwiększa się proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w formie tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym. Warto zauważyć, że całkowita biodostępność ogólnoustrojowa leku wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga poziom około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z dwóch głównych procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed wejściem do krążenia oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, czego odzwierciedleniem jest średnia objętość dystrybucji wynosząca około 381 litrów. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – co najmniej 98% cząsteczek atorwastatyny pozostaje związane z białkami, co wpływa na jego dostępność i działanie w organizmie.²

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie przy udziale enzymu cytochromu P-450 3A4, który przekształca lek do orto- i para-hydroksylowych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Te metabolity następnie ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Warto podkreślić, że zarówno orto- jak i para-hydroksylowe metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA na poziomie porównywalnym z lekiem macierzystym, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, obserwowanej w krwi krążącej, przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom, co znacząco wpływa na skuteczność terapeutyczną leku.³

Należy również zaznaczyć, że atorwastatyna jest substratem dla kilku transporterów, co wpływa na jej farmakokinetykę. Są to transportery wątrobowe – polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pompy efluksowej P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Działanie tych transporterów może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.⁴

Eliminacja

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym zarówno w wątrobie, jak i w innych tkankach. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z żółcią. Istotne jest, że lek nie podlega w znaczącym stopniu recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Co ważne z punktu widzenia klinicznego, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności i aktywności metabolitów leku. Ta przedłużona aktywność farmakologiczna umożliwia stosowanie atorwastatyny raz na dobę.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo tych różnic farmakokinetycznych, działanie zmniejszające stężenie lipidów jest porównywalne w obu grupach wiekowych, co sugeruje, że modyfikacja dawki ze względu na wiek nie jest zazwyczaj konieczna.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została zbadana w 8-tygodniowym otwartym badaniu, w którym uczestniczyły dzieci (w wieku 6-17 lat) w różnych stadiach rozwojowych według skali Tannera:

• Stadium 1 według skali Tannera (N=15)
• Stadium ≥2 według skali Tannera (N=24)

Wszyscy uczestnicy mieli heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną z początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. W badaniu stosowano atorwastatynę w dawkach:

• 5 lub 10 mg w tabletkach do rozgryzania i żucia (dla pacjentów w stadium 1 skali Tannera)
• 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych (dla pacjentów w stadium ≥2 skali Tannera)

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci. Po uwzględnieniu masy ciała poprzez skalowanie allometryczne, klirens atorwastatyny podawanej doustnie był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ponadto, we wszystkich badanych dawkach obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC (cholesterolu całkowitego), co potwierdza skuteczność terapeutyczną o-hydroksyatorwastatyny i atorwastatyny u pacjentów pediatrycznych.⁷

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice w zależności od płci pacjenta. U kobiet obserwuje się około 20% większe stężenie maksymalne (Cmax) atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w porównaniu z mężczyznami. Jednocześnie pole pod krzywą stężenia leku (AUC) jest u kobiet o około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie przekładają się jednak na istotne klinicznie różnice w działaniu leku – wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny u obu płci.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, jak i skuteczność działania leku na gospodarkę lipidową pozostają na porównywalnym poziomie u pacjentów z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek. Ta właściwość farmakokinetyczna jest korzystna klinicznie, ponieważ nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z chorobami nerek.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, niewydolność wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w stopniu Child-Pugh B obserwuje się wyraźne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:

• Stężenie maksymalne (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe
• Pole pod krzywą stężenia (AUC) jest około 11-krotnie wyższe

Te znaczące różnice farmakokinetyczne wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny w zakresie transporterów wątrobowych. Wszystkie inhibitory reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyna, są transportowane do wątroby przy udziale transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1, kodującego ten transporter, występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.

Szczególnie istotny jest wariant SLCO1B1 c.521CC, który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób z genotypem c.521TT. Pacjenci będący nosicielami wariantu c.521CC mogą wykazywać genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną leku nie został jednoznacznie określony, jednak należy pamiętać o potencjalnie zwiększonym ryzyku rabdomiolizy u tych pacjentów.¹¹

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych