Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna, składnik aktywny produktu leczniczego Atoris, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Substancja ta wykazuje szereg specyficznych działań farmakodynamicznych, które są kluczowe dla jej skuteczności klinicznej w leczeniu hiperlipidemii i zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA. Enzym ten ogranicza szybkość syntezy cholesterolu, katalizując przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W warunkach fizjologicznych w wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są transportowane z krążeniem do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy. Efektem tego działania jest zahamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów. Wzrost liczby receptorów LDL nasila wychwyt i katabolizm LDL, co prowadzi do dalszego obniżenia stężenia cholesterolu.³

Atorwastatyna nie tylko zmniejsza wytwarzanie LDL, ale także redukuje ilość cząsteczek LDL. Prowadzi też do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL, jednocześnie wywołując korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL.⁴

Efekty lipidowe i zależność od dawki

Badania nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna skutecznie modyfikuje profil lipidowy, powodując:⁵

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Redukcję LDL-C o 41-61%
• Obniżenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Te korzystne efekty lipidowe występują u pacjentów z różnymi postaciami zaburzeń gospodarki lipidowej, w tym z:⁶

• Heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną – zaburzenie genetyczne powodujące znaczne podwyższenie stężenia LDL-C poprzez defekt receptorów LDL
• Postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna – nabyte formy podwyższonego stężenia cholesterolu
• Hiperlipidemiami mieszanymi – zaburzenia obejmujące zarówno podwyższone stężenie cholesterolu, jak i triglicerydów
• U pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną – gdzie zaburzenia lipidowe są częstym zjawiskiem towarzyszącym

Co istotne, atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Jest to szczególnie ważna cecha leku, gdyż homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest najcięższą postacią tego zaburzenia genetycznego.⁷

Wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe

Liczne badania potwierdziły, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁸

Wyniki kluczowych badań klinicznych

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, uczestniczyło 335 pacjentów. Spośród nich 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. W badaniu atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.⁹

Badanie REVERSAL – wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

Badanie REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) miało na celu ocenę wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Do oceny wykorzystano ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS).¹⁰

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Badanie wykazało, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między skutecznością atorwastatyny a skutecznością prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).¹¹

W badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy.¹²

Efekty lipidowe w badaniu REVERSAL były następujące:<sup data-drug="Atoris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p13

Należy podkreślić, że wyniki uzyskane w badaniu REVERSAL dotyczyły dawki 80 mg atorwastatyny i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki leku. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu badanych produktów były porównywalne.¹⁴

Badanie MIRACL – ostry zespół wieńcowy

Badanie MIRACL oceniało stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.¹⁵

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Złożony główny punkt końcowy obejmował:¹⁶

• Zgon bez względu na przyczynę
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• Dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Do obserwowanego zmniejszenia ryzyka złożonego punktu końcowego najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁷

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w oficjalnej charakterystyce produktu leczniczego.¹⁸