Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atofab

Dane przedkliniczne dotyczące atomoksetyny, głównej substancji czynnej leku Atofab, pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań, które dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych z badań przedklinicznych, obejmujących ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Standardowe badania toksykologiczne i farmakologiczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Należy jednak zauważyć, że podczas badań nieklinicznych maksymalne tolerowane dawki leku podawane zwierzętom powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub nieznacznie większą od tej obserwowanej u osób z wolnym metabolizmem CYP2D6, stosujących maksymalną zalecaną dawkę dobową. Różnice te wynikają przede wszystkim ze zmniejszenia dawki spowodowanego odpowiedzią kliniczną (lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną) zwierząt na lek oraz z odmienności w metabolizmie między gatunkami.²

Wpływ na rozwój młodych osobników

Przeprowadzono specjalistyczne badania na młodych szczurach, których celem była ocena wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. W trakcie tych badań zaobserwowano kilka istotnych zjawisk:³

• Opóźnienia w rozwoju płciowym – odnotowano nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (przy wszystkich badanych dawkach) oraz oddzielania się napletka (przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę).⁴
• Wpływ na układ rozrodczy samców – stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę.⁵
• Brak wpływu na płodność – pomimo wyżej wymienionych zmian, nie zaobserwowano wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt.⁶

Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszych badań.⁷

Wpływ na rozwój płodu

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania leku Atofab przeprowadzono również badania na ciężarnych królikach, którym podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę przez cały okres organogenezy. Uzyskane wyniki wskazują na następujące obserwacje:⁸

• Wpływ na płody – w jednym z trzech badań po zastosowaniu najwyższej dawki zaobserwowano:
  • zmniejszenie liczby żywych płodów
  • wzrost wczesnej resorpcji
  • nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
  • brak tętnicy podobojczykowej⁹
• Toksyczność matczyna – działania te zaobserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność u samic królików.¹⁰
• Zakres występowania zmian – częstość występowania tych działań mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych.¹¹
• Dawka bezpieczna – dawka, która nie wywoływała opisanych powyżej działań, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.¹²

Ekspozycja porównawcza w badaniach na królikach

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku Atofab jest porównanie ekspozycji na atomoksetynę w badaniach na zwierzętach i u ludzi. Dane farmakokinetyczne wskazują, że ekspozycja (AUC) na niezwiązaną atomoksetynę u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę, była:¹³

Powyższe porównanie odnosi się do maksymalnej dawki dobowej u ludzi wynoszącej 1,4 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁴

Należy podkreślić, że wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka nie zostało w pełni wyjaśnione i wymaga dalszych analiz.¹⁵