Właściwości farmakokinetyczne atomoksetyny

Charakterystyka farmakokinetyczna atomoksetyny jest podobna zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji dzieci i młodzieży. Warto zaznaczyć, że właściwości farmakokinetyczne u dzieci poniżej 6. roku życia nie zostały dotychczas zbadane. Przeprowadzone badania potwierdziły biorównoważność pomiędzy kapsułkami a roztworem doustnym atomoksetyny.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atomoksetyna charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest stosunkowo szybko – po około 1-2 godzinach od momentu podania leku. Biodostępność bezwzględna atomoksetyny po podaniu doustnym waha się w przedziale od 63% do 94%, co wskazuje na znaczną zmienność osobniczą związaną z umiarkowanym efektem pierwszego przejścia. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, co zwiększa komfort stosowania terapii.²

Dystrybucja

Atomoksetyna podlega szerokiej dystrybucji w całym organizmie. Charakterystyczną cechą jej dystrybucji jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, który wynosi aż 98%. Głównym białkiem wiążącym atomoksetynę jest albumina, co ma istotne znaczenie dla interpretacji potencjalnych interakcji z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek osocza.³

Metabolizm

Biotransformacja atomoksetyny odbywa się głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Istotnym aspektem klinicznym jest występowanie w populacji różnic w aktywności tego enzymu. Około 7% populacji rasy kaukaskiej stanowią osoby z obniżoną aktywnością CYP2D6, określane jako osoby wolno metabolizujące. U tych pacjentów obserwuje się znacząco wyższe stężenia atomoksetyny w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową aktywnością enzymatyczną (osoby intensywnie metabolizujące).⁴

Różnice w metabolizmie atomoksetyny mają istotne znaczenie kliniczne – u osób wolno metabolizujących pole pod krzywą AUC jest około 10-krotnie większe, a stężenie maksymalne w stanie równowagi (Css, max) około 5-krotnie większe niż u osób intensywnie metabolizujących. Głównym metabolitem oksydacyjnym jest 4-hydroksyatomoksetyna, która następnie podlega szybkiej glukuronizacji.⁵

Metabolit 4-hydroksyatomoksetyna wykazuje aktywność farmakologiczną porównywalną z atomoksetyną, jednak występuje w osoczu w znacznie niższych stężeniach. Chociaż powstaje on głównie przy udziale CYP2D6, u osób z nieaktywnym enzymem CYP2D6 może powstawać także przy udziale innych enzymów z grupy cytochromu P450, choć w wolniejszym tempie. Należy podkreślić, że w dawkach terapeutycznych atomoksetyna nie wykazuje działania hamującego ani indukującego na CYP2D6.⁶

Ważną informacją z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych jest fakt, że atomoksetyna nie powoduje istotnego klinicznie hamowania ani indukcji innych ważnych enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 i CYP2C9.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania atomoksetyny w fazie eliminacji po podaniu doustnym wykazuje znaczące różnice w zależności od fenotypu metabolicznego pacjenta. U osób intensywnie metabolizujących wynosi on 3,6 godziny, natomiast u osób wolno metabolizujących jest znacząco wydłużony do 21 godzin. Atomoksetyna jest wydalana głównie w postaci O-glukuronianu 4-hydroksyatomoksetyny, przede wszystkim z moczem.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka atomoksetyny wykazuje charakter liniowy w zakresie badanych dawek terapeutycznych, zarówno u osób intensywnie, jak i wolno metabolizujących. Oznacza to, że zmiany stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do zmian podawanej dawki.⁹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na parametry farmakokinetyczne atomoksetyny. U pacjentów z takimi zaburzeniami obserwuje się:

• zmniejszenie klirensu atomoksetyny
• zwiększenie ekspozycji na atomoksetynę
• wydłużenie okresu półtrwania leku macierzystego

Skala tych zmian zależy od stopnia niewydolności wątroby – w przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby obserwuje się dwukrotny wzrost pola pod krzywą AUC, natomiast przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby wzrost ten może być aż czterokrotny w porównaniu z osobami zdrowymi o tym samym genotypie warunkującym intensywną aktywność enzymu CYP2D6.¹⁰

Te istotne zmiany w farmakokinetyce determinują konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C według klasyfikacji Childa-Pugha). U tych pacjentów należy dostosować zarówno dawkę początkową, jak i dawkę docelową leku.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek średnie stężenie atomoksetyny w osoczu jest na ogół wyższe niż u osób zdrowych z grupy kontrolnej. Wykazano zwiększenie wartości Cₘₐₓ (różnica 7%) oraz AUC₀₋∞ (różnica około 65%). Jednak po skorygowaniu tych parametrów względem masy ciała, różnice między grupami są mniejsze.¹²

Analiza farmakokinetyki atomoksetyny i jej metabolitów u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wykazała, że modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczna.¹³