Właściwości farmakokinetyczne leku Asduter

Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu zawartego w leku Asduter 30 mg obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę każdego z tych procesów wraz z uwzględnieniem różnic w farmakokinetyce w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Arypiprazol charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu osiągane jest w czasie od 3 do 5 godzin po przyjęciu leku. Istotną właściwością arypiprazolu jest bardzo ograniczony metabolizm przedukładowy, co wpływa korzystnie na jego dostępność biologiczną. Bezwzględna dostępność biologiczna po doustnym podaniu pojedynczej tabletki arypiprazolu wynosi 87%. Warto podkreślić, że spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu arypiprazol ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na znaczącą dystrybucję pozanaczyniową substancji czynnej. W zakresie stężeń terapeutycznych zarówno arypiprazol, jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol, wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w ponad 99%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Tak wysokie wiązanie z białkami może mieć istotne znaczenie kliniczne w kontekście interakcji z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza.³

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Metabolizm substancji czynnej przebiega trzema głównymi szlakami:

• Dehydrogenacja – proces katalizowany przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
• Hydroksylacja – również zależna od aktywności CYP3A4 i CYP2D6
• N-dealkilacja – katalizowana wyłącznie przez CYP3A4

Główną substancją czynną obecną w krążeniu ogólnoustrojowym pozostaje arypiprazol. Jednakże jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – odgrywa istotną rolę w działaniu terapeutycznym leku, stanowiąc około 40% AUC (pola pod krzywą stężenia) arypiprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym. Oznacza to, że efekt terapeutyczny leku Asduter jest wypadkową działania zarówno macierzystej cząsteczki, jak i jej aktywnego metabolitu.⁴

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wykazuje znaczącą zmienność w zależności od aktywności enzymu CYP2D6. U osób z podwyższoną aktywnością CYP2D6 (tzw. szybkich metabolizerów) wynosi on około 75 godzin, natomiast u osób z obniżoną aktywnością tego enzymu (tzw. wolnych metabolizerów) okres ten jest znacznie dłuższy i wynosi około 146 godzin. Całkowity klirens arypiprazolu kształtuje się na poziomie 0,7 ml/min/kg, przy czym dominującym procesem jest klirens wątrobowy.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego izotopem ¹⁴C, 27% podanej radioaktywności wykrywa się w moczu, a 60% w kale. Tylko niewielki odsetek niezmienionego arypiprazolu jest wydalany z moczem (mniej niż 1%), podczas gdy około 18% wydala się z kałem w postaci niezmienionej. Dane te wskazują, że główną drogą eliminacji arypiprazolu jest wydalanie z kałem, a większość substancji czynnej ulega metabolizmowi przed wydaleniem.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze nie wykazały istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym arypiprazolu między osobami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi. Nie zaobserwowano również mierzalnego wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze schizofrenią. Oznacza to, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku Asduter wyłącznie ze względu na wiek.⁶

Płeć

Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce arypiprazolu pomiędzy zdrowymi kobietami a zdrowymi mężczyznami. Podobnie, nie zaobserwowano mierzalnego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze schizofrenią. W związku z tym, płeć pacjenta nie jest czynnikiem determinującym konieczność modyfikacji dawkowania leku Asduter.⁷

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne arypiprazolu nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z paleniem tytoniu. Oznacza to, że u pacjentów palących nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku Asduter w porównaniu do pacjentów niepalących.⁸

Rasa

Podobnie jak w przypadku palenia tytoniu, populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od przynależności rasowej pacjentów. W związku z tym, rasa pacjenta nie stanowi czynnika determinującego konieczność modyfikacji dawkowania leku Asduter.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzone badania wykazały, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek jest zbliżona do tej obserwowanej u młodych, zdrowych osób. Dane te sugerują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku Asduter.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Badania z zastosowaniem pojedynczej dawki arypiprazolu u osób z różnym stopniem marskości wątroby, klasyfikowanym według skali Child-Pugh (klasy A, B i C), nie wykazały istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu. Należy jednak zauważyć, że w badaniu uczestniczyło tylko 3 pacjentów z marskością wątroby typu C, co stanowi liczebność niewystarczającą do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących zdolności metabolicznych tej grupy pacjentów. W związku z tym, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Asduter u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹