Właściwości farmakodynamiczne leku arypiprazol

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AX12). Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania ukierunkowanym na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne, co determinuje jego zastosowanie w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania arypiprazolu opiera się na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych 5-HT2A. Ta farmakologiczna charakterystyka jest uważana za podstawę skuteczności leku w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.²

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że arypiprazol posiada zarówno właściwości antagonistyczne na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, jak i właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej. Ta dualna aktywność potwierdza unikalny profil farmakodynamiczny leku.³

W warunkach laboratoryjnych (in vitro) arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A⁴
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1⁵
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny⁶
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych⁷

Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych mogą wyjaśniać niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu, co przekłada się na jego złożony profil terapeutyczny.⁸

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że podawanie arypiprazolu w dawkach od 0,5 do 30 mg osobom zdrowym przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza oddziaływanie leku na receptory dopaminowe w ośrodkowym układzie nerwowym.⁹

Skuteczność kliniczna – schizofrenia

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Trzy krótkoterminowe badania (4-6 tygodni) z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmujące 1228 dorosłych chorych na schizofrenię z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.¹⁰

Utrzymywanie efektu terapeutycznego zostało potwierdzone w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, gdzie odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na leczenie w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol 73%). Warto podkreślić, że badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%), co może świadczyć o lepszej tolerancji leku.¹¹

Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) i w skali oceny depresji Montgomery-Åsberg (MADRS), wskazują na istotną poprawę w stosunku do haloperydolu.¹²

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym z grupą otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, wykazano, że arypiprazol prowadził do większego zmniejszenia częstości nawrotów choroby – 34% w grupie leczonych arypiprazolem w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo.¹³

Wpływ arypiprazolu na masę ciała

Na podstawie badań klinicznych wykazano, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą olanzapinę, przeprowadzonym w wielu krajach z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, oceniano przyrost masy ciała jako pierwszorzędowy punkt końcowy.¹⁴

Istotnie mniejsza liczba pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z otrzymującymi olanzapinę wykazała przyrost masy ciała o co najmniej 7% w stosunku do wartości wyjściowej:

• Arypiprazol: 13% pacjentów (n=18)¹⁵
• Olanzapina: 33% pacjentów (n=45)¹⁶

Wpływ arypiprazolu na profil lipidowy

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów pochodzących z badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w parametrach lipidowych, takich jak:

• Cholesterol całkowity¹⁷
• Triglicerydy¹⁸
• Cholesterol HDL (High Density Lipoprotein)¹⁹
• Cholesterol LDL (Low Density Lipoprotein)²⁰

Wpływ arypiprazolu na stężenie prolaktyny

Stężenia prolaktyny oceniano podczas wszystkich badań z zastosowaniem wszystkich dawek arypiprazolu (n = 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo (0,2%).²¹

W przypadku pacjentów otrzymujących arypiprazol, u których wystąpiła hiperprolaktynemia:

• Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii: 42 dni²²
• Mediana czasu trwania hiperprolaktynemii: 34 dni²³

Częstość występowania hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy) u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4%, w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej placebo.²⁴

W przypadku pacjentów otrzymujących arypiprazol, u których wystąpiła hipoprolaktynemia:

• Mediana czasu do wystąpienia obniżonego stężenia prolaktyny: 30 dni²⁵
• Mediana czasu trwania hipoprolaktynemii: 194 dni²⁶

Skuteczność kliniczna – zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Epizody maniakalne u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

1. Badania z monoterapią w zmiennej dawce: Dwa 3-tygodniowe badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzone u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, wykazały że arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania te obejmowały pacjentów z objawami lub bez objawów psychotycznych oraz z szybką zmianą fazy lub bez.²⁷
2. Badanie z monoterapią w stałej dawce: Jedno 3-tygodniowe badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzone u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, gdzie arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.²⁸
3. Badania porównawcze z litem lub haloperydolem: Dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami lub bez objawów psychotycznych, wykazały że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu badania był porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu.²⁹ W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.³⁰
4. Badanie z terapią dodaną: W 6-tygodniowym badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami lub bez objawów psychotycznych, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem, zastosowanie arypiprazolu jako dodatkowego leku zwiększyło skuteczność w zapobieganiu objawom maniakalnym w porównaniu do monoterapii.³¹

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego potwierdzono w badaniach długoterminowych:

1. Badanie 26-tygodniowe z przedłużeniem do 74 tygodni: Wykazano, że arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, ale nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.³²
2. Badanie 52-tygodniowe z terapią skojarzoną: U pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli remisję (YMRS i MADRS ≤ 12) w trakcie stosowania arypiprazolu (w dawce 10-30 mg/dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (zmniejszenie ryzyka o 46%, współczynnik ryzyka 0,54) i w zapobieganiu nawrotom manii (zmniejszenie ryzyka o 65%, współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.³³

W badaniu 52-tygodniowym, skojarzenie arypiprazolu wykazało również przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny – skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) w zakresie nasilenia choroby (mania).³⁴

W tym badaniu pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do oceny częściowego braku odpowiedzi na monoterapię litem lub walproinianem. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocą skojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju, a następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej terapię skojarzoną z arypiprazolem lub otrzymującej placebo w połączeniu ze stabilizatorem nastroju.³⁵

W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju z następującymi wynikami dotyczącymi współczynników nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju:

• Arypiprazol + lit: 16%³⁶
• Arypiprazol + walproinian: 18%³⁷
• Placebo + lit: 45%³⁸
• Placebo + walproinian: 19%³⁹

Skuteczność w populacji dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 nastolatków (w wieku 13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Arypiprazol wykazał statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁴⁰

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została oceniona w dwóch badaniach:

1. Badanie metodą otwartej próby: W 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby obserwowano utrzymywanie się działania u 74% całkowitej populacji nastoletnich pacjentów w wieku 15-17 lat.⁴¹
2. Badanie z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby: W długoterminowym badaniu (60-89 tygodni) z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wystąpiła statystycznie znamienna różnica w odsetku nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).⁴²

W analizach w podgrupach wiekowych:

• Wiek 13-14 lat: współczynnik ryzyka wynosił 0,495; wynik nie był precyzyjny ze względu na małą liczebność grupy (arypiprazol n=29, placebo n=12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwiał jednoznaczne wnioski.⁴³
• Wiek 15-17 lat: współczynnik ryzyka wynosił 0,454; wynik był istotny statystycznie, z przedziałem ufności 0,242-0,879, co pozwalało na wyciągnięcie wniosków odnośnie skuteczności leczenia w tej grupie wiekowej.⁴⁴

Epizody maniakalne u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które objęło 296 pacjentów w wieku 10-17 lat z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez. Pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I i wyjściowo mieli wynik ≥ 20 w skali manii według Younga (Y-MRS).⁴⁵

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało współistniejącą diagnozę ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi).⁴⁶

Wyniki badania wykazały, że:

• Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej w 4. oraz 12. tygodniu jako wynik całościowy wg skali Y-MRS.⁴⁷
• W analizie post-hoc przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo.⁴⁸
• Zapobieganie nawrotom nie zostało określone w tym badaniu.⁴⁹

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia dawką 30 mg należały:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)⁵⁰
• Senność (27,3%)⁵¹
• Ból głowy (23,2%)⁵²
• Nudności (14,1%)⁵³

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.⁵⁴

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat oceniano w następujących badaniach:

1. Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo:
   • Badanie ze zmienną dawką (od 2 mg/dobę do 15 mg/dobę)⁵⁵
   • Badanie ze stałą dawką (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)⁵⁶
2. Jedno 52-tygodniowe badanie otwarte⁵⁷

Protokół dawkowania w tych badaniach obejmował:

• Dawka początkowa: 2 mg/dobę⁵⁸
• Po 1 tygodniu: zwiększenie do 5 mg/dobę⁵⁹
• Następnie: cotygodniowe zwiększanie o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej⁶⁰

Ponad 75% pacjentów włączonych do badań miało mniej niż 13 lat.⁶¹

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, nie ustalono jednoznacznie znaczenia klinicznego tej obserwacji.⁶²

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny, przy czym czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.⁶³

W badaniach oceniano również wpływ arypiprazolu na stężenie prolaktyny. Częstość występowania małego stężenia prolaktyny wynosiła:

• U dziewcząt (<3 ng/ml): 58,7% (27/46)<sup data-drug="Asduter" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (64
• U chłopców (<2 ng/ml): 86,6% (258/298)⁶⁵

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił:

• Grupa placebo: 0,4 kg⁶⁶
• Grupa arypiprazolu: 1,6 kg⁶⁷

Skuteczność w zespole Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zespołu Tourette’a u dzieci i młodzieży oceniano w długoterminowym badaniu podtrzymującym, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z dwóch faz:

1. Faza stabilizacji (13-26 tygodni): Pacjentów stabilizowano za pomocą arypiprazolu w dawkach od 2 mg/dobę do 15 mg/dobę.⁶⁸
2. Faza podtrzymująca (16 tygodni): Pacjenci z trwałą odpowiedzią byli randomizowani do kontynuacji leczenia arypiprazolem lub otrzymywania placebo.⁶⁹

Wyniki pokazały, że współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły:

• Grupa arypiprazolu: 35%⁷⁰
• Grupa placebo: 52%⁷¹

Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.⁷²

W zakresie bezpieczeństwa stosowania:

• Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni): 3,2 kg w grupie otrzymującej arypiprazol⁷³
• Dalszy średni przyrost w fazie podtrzymującej (16 tygodni): 2,2 kg w grupie arypiprazolu vs 0,6 kg w grupie placebo⁷⁴
• Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji – u 17% pacjentów, z czego drgawki stanowiły 6,5%⁷⁵