Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania arypiprazolu

Produkt leczniczy Asduter zawierający substancję czynną arypiprazol został poddany szerokiej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Kompleksowe analizy dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka stosowania leku u ludzi, obejmując szereg aspektów toksykologicznych.¹

Ocena ogólnego profilu bezpieczeństwa

Wyniki standardowych badań przedklinicznych, obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, rakotwórczość oraz wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi stosujących arypiprazol.² Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek lub przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki lub narażenie występujące w praktyce klinicznej. Sugeruje to, że takie działania niepożądane mają ograniczone znaczenie lub nie występują w warunkach klinicznych.³

Wpływ na nadnercza

W badaniach długoterminowych odnotowano zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza szczurów. Po 104 tygodniach podawania substancji w dawkach 20-60 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych nadnerczy. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Ocena potencjału rakotwórczego

Badania rakotwórczości wykazały zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość gruczolaków i raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała/dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce.⁵ Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.⁶

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na naczelnych stwierdzono występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Obserwacje te dotyczyły małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki od 25 do 125 mg/kg masy ciała/dobę.⁷ Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa przy przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁸

Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Wartość ta jest znacznie niższa (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁹

Wpływ na młode organizmy

Badania toksykologiczne z zastosowaniem dawek wielokrotnych przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój młodych organizmów.¹⁰

Ocena potencjału genotoksycznego

Wykonano pełny zakres standardowych badań genotoksyczności arypiprazolu. Wyniki tych analiz jednoznacznie wskazują, że substancja nie wykazuje właściwości genotoksycznych.¹¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności.¹² Zaobserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹³
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne¹⁴
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi¹⁵

Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój.¹⁶