Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Arpixor

Dane przedkliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań arypiprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Arpixor, nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę farmakologiczną bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek lub przy poziomie narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję występujące u ludzi, co sugeruje, że takie działania mają ograniczone znaczenie lub nie występują w praktyce klinicznej. Obserwacje obejmowały:²

• Zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów, przejawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych, obserwowany po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg m.c./dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg m.c./dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Należy podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁵

Kamica żółciowa u naczelnych

W badaniach na małpach stwierdzono występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Zjawisko to obserwowano u zwierząt, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg m.c. do 125 mg/kg m.c. na dobę. Ekspozycja w tych badaniach charakteryzowała się następującymi parametrami:⁶

• Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• Ekspozycja była 16-81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała⁷

Istotne jest to, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁸

Toksyczność rozwojowa i wpływ na płodność

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co ważne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani działania niepożądane na rozwój.⁹

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.¹⁰

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono, że arypiprazol nie zaburzał płodności.¹¹ Jednak zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym w szczególności:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹²

Ponadto, toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹³

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa ocena danych przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Toksyczność obserwowana w badaniach na zwierzętach występowała głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co potwierdza dobry margines bezpieczeństwa leku Arpixor w praktyce klinicznej.¹⁴