Właściwości farmakodynamiczne leku Arpixor

Arpixor (arypiprazol) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne, o kodzie ATC: N05AX12. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego preparatu, z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej w różnych wskazaniach.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego złożonego mechanizmu działania, który polega na kombinacji następujących efektów:²

• Działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2
• Działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT1a
• Działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT2a

Właściwości antagonistyczne arypiprazolu udowodniono na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne wykazano na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej.³

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się następującym profilem powinowactwa do receptorów:⁴

• Silne powinowactwo do:
  • receptorów dopaminowych D2 i D3
  • receptorów serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do:
  • receptorów dopaminowych D4
  • receptorów serotoninowych 5HT2c i 5HT7
  • receptorów adrenergicznych alfa-1
  • receptorów histaminowych H1

Ponadto arypiprazol wykazuje umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych.⁵ Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych dodatkowych właściwości klinicznych arypiprazolu.⁶

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie.⁷

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Trzy krótkoterminowe badania (trwające od 4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których uczestniczyło 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią wykazujących objawy pozytywne lub negatywne, udowodniły, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁸

Badania długoterminowe również potwierdziły skuteczność arypiprazolu w podtrzymywaniu poprawy klinicznej. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których utrzymano dobrą reakcję na lek, był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol 73%).⁹ Warto podkreślić, że badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niż haloperydolem (30%).¹⁰ Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.¹¹

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, stwierdzono, że arypiprazol skuteczniej zapobiega nawrotom choroby – nawrót wystąpił u 34% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 57% pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Wpływ na masę ciała

Istotną zaletą arypiprazolu jest korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie wpływu na masę ciała. Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała.¹³ W 26-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną leczonych olanzapiną i wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, zaobserwowano znaczące różnice w zakresie przyrostu masy ciała na korzyść arypiprazolu:¹⁴

• Znaczący przyrost masy ciała (≥7% wobec pomiaru wyjściowego, co odpowiada przyrostowi o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) wystąpił u znacząco mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej arypiprazolem (13% pacjentów, n=18) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33% pacjentów, n=45).¹⁵

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcze analizy wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazały, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian parametrów lipidowych, takich jak:¹⁶

• Cholesterol całkowity
• Triglicerydy
• Cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL)
• Cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL)

Wpływ na poziom prolaktyny

Badania kliniczne wykazały korzystny profil arypiprazolu w zakresie wpływu na poziom prolaktyny w surowicy. Poziom prolaktyny był oceniany w badaniach dla wszystkich dawek arypiprazolu obejmujących znaczną liczbę pacjentów (n=28 242).¹⁷ Zaobserwowano następujące wyniki:

• Hiperprolaktynemia lub zwiększenie poziomu prolaktyny w surowicy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych arypiprazolem, co było porównywalne z grupą placebo (0,2%).¹⁸
• Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego stanu – 34 dni.¹⁹
• Hipoprolaktynemia lub zmniejszenie poziomu prolaktyny w surowicy wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z 0,02% pacjentów otrzymujących placebo.²⁰
• Mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania tego stanu – 194 dni.²¹

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Epizody maniakalne – skuteczność monoterapii

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w wielu badaniach klinicznych:

1. Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki arypiprazolu, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, wykazały, że arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania te obejmowały zróżnicowaną populację pacjentów:²²
   • Pacjentów z objawami psychotycznymi i bez tych objawów
   • Pacjentów z szybką zmianą fazy (przebieg typu rapid-cycling) i bez szybkiej zmiany fazy²³
2. Jedno 3-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, nie wykazało większej skuteczności arypiprazolu niż placebo.²⁴
3. Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi (lit, haloperydol) wykazały, że:²⁵
   • Arypiprazol w monoterapii był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania
   • Skuteczność leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu była porównywalna z wynikami dla litu lub haloperydolu
   • W 12. tygodniu arypiprazol powodował remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol²⁶

Epizody maniakalne – skuteczność terapii skojarzonej

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność arypiprazolu również w terapii skojarzonej:

1. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami psychotycznymi lub bez), którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu jako leczenia uzupełniającego skutkowało większą skutecznością w zmniejszeniu objawów maniakalnych niż podczas monoterapii litem lub walproinianem.²⁷

Zapobieganie nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego

Efektywność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego potwierdzono w następujących badaniach:

1. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, zwłaszcza w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.²⁸
2. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli utrzymującą się remisję (wynik ≤12 w skalach Y-MRS i MADRS) przy leczeniu arypiprazolem (10-30 mg/dobę) jako uzupełnieniu terapii litem lub walproinianem przez 12 tygodni, wykazano, że:²⁹
   • Terapia uzupełniająca arypiprazolem wykazała większą skuteczność niż placebo, obniżając o 46% ryzyko nawrotu choroby dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54)³⁰
   • Terapia uzupełniająca arypiprazolem obniżyła o 65% ryzyko nawrotu manii (współczynnik ryzyka 0,35) w porównaniu do terapii uzupełniającej placebo³¹
   • Nie wykazano wyższości nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji³²
3. Terapia uzupełniająca arypiprazolem wykazała także wyższość nad placebo w ocenie wtórnego punktu końcowego, mierzonego za pomocą skali Clinical Global Impression – Bipolar version (CGI-BP), w podskali ciężkości choroby (mania).³³

Metodologia badania skuteczności terapii skojarzonej

Warto zwrócić uwagę na metodologię przeprowadzonych badań dotyczących skuteczności terapii skojarzonej:

• Pacjenci zostali początkowo zakwalifikowani przez badaczy do badań otwartych z zastosowaniem monoterapii litem lub walproinianem i określeni jako częściowo niereagujący na leczenie.³⁴
• Następnie pacjenci byli stabilizowani przez 12 tygodni leczeniem złożonym arypiprazolem i stosowanym stabilizatorem nastroju.³⁵
• Po stabilizacji pacjenci zostali zrandomizowani do kontynuacji stosowania tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu podwójnie ślepej próby.³⁶

W randomizowanej fazie badania oceniono cztery podgrupy pacjentów stosujących różne kombinacje leków:³⁷

Wyniki te wskazują na szczególnie wysoką skuteczność terapii skojarzonej arypiprazolu z litem, gdzie różnica w porównaniu do placebo z litem jest najbardziej wyraźna (16% vs 45%).³⁸