Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aripiprazole Sandoz 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aripiprazole Sandoz

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla pacjentów podczas stosowania klinicznego tego leku. Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach lub ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje, że te efekty mają ograniczone znaczenie w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, charakteryzujący się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten wystąpił po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc./dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.²

Potencjał rakotwórczy

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość gruczolaków lub raków nadnerczy. Przy tej dawce średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. Warto podkreślić, że najwyższa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczura odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.³

Metabolizm i kamica żółciowa

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano kamicę żółciową będącą następstwem odkładania się sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci. Przy tych dawkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 1-3 razy większa niż AUC u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16-81 razy wyższa w porównaniu do maksymalnej dawki przeliczonej na mg/m² powierzchni ciała.⁴

Istotne jest, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania i było znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek przeprowadzonych na młodych szczurach i psach, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój u młodych osobników.⁶

Genotoksyczność

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁷

Wpływ na płodność i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję arypiprazol nie zaburzał płodności. Obserwowano natomiast toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:⁸

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi

Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano przy podawaniu dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.⁹