Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Lek Aripiprazole Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki psycholeptyczne, podgrupy innych leków przeciwpsychotycznych. Został sklasyfikowany kodem ATC: N05AX12. Lek wykazuje wielokierunkowe działanie na układ nerwowy, co determinuje jego zastosowanie w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w terapii schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I opiera się na złożonym mechanizmie działania. Lek łączy w sobie częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D₂ i serotoninowych 5HT₁ₐ z działaniem antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych 5HT₂ₐ. Właściwości te zostały potwierdzone w badaniach na modelach zwierzęcych – antagonistyczne działanie leku wykazano na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne udokumentowano na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do poszczególnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D₂ i D₃ oraz serotoninowych 5HT₁ₐ i 5HT₂ₐ – receptory te odgrywają kluczową rolę w patofizjologii zaburzeń psychotycznych i afektywnych.³
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D₄, serotoninowych 5HT₂c i 5HT₇, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H₁ – co może wyjaśniać dodatkowe efekty kliniczne leku.⁴
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny – co może przyczyniać się do efektu przeciwdepresyjnego.⁵

Warto podkreślić, że arypiprazol nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych, co przekłada się na mniejsze ryzyko występowania działań niepożądanych o charakterze cholinolitycznym w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁶ Interakcje z receptorami innymi niż dopaminowe i serotoninowe pozwalają na wyjaśnienie niektórych specyficznych właściwości klinicznych arypiprazolu, odróżniających go od innych leków przeciwpsychotycznych.⁷

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) potwierdziły, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powodował zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego izotopem ¹¹C (ligandu receptora D₂/D₃) w strukturach jądra ogoniastego i skorupy. Obserwacja ta potwierdza zdolność leku do wiązania się z receptorami dopaminowymi w ośrodkowym układzie nerwowym.⁸

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech krótkoterminowych badaniach (trwających od 4 do 6 tygodni), kontrolowanych placebo, z udziałem 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią prezentujących objawy pozytywne lub negatywne, arypiprazol wykazał istotnie większą skuteczność w redukcji objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁹

W badaniach długoterminowych arypiprazol wykazał zdolność do podtrzymywania poprawy klinicznej u pacjentów, którzy wstępnie dobrze zareagowali na leczenie. W badaniu porównawczym z haloperydolem, prowadzonym przez 52 tygodnie, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą odpowiedzią na leczenie był porównywalny w obu grupach (arypiprazol – 77%, haloperydol – 73%). Istotnie więcej pacjentów ukończyło pełny okres badania w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu z grupą otrzymującą haloperydol (30%).¹⁰

Wyniki uzyskane w drugorzędowych punktach końcowych, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz w skali oceny depresji MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), potwierdziły istotną klinicznie przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.¹¹

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, wykazano, że arypiprazol znacząco skuteczniej zapobiega nawrotom choroby. W grupie leczonej arypiprazolem wskaźnik nawrotów wyniósł 34%, podczas gdy w grupie placebo był wyraźnie wyższy i wynosił 57%.¹²

Wpływ na parametry metaboliczne

Masa ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest jego neutralny wpływ na masę ciała, co potwierdzone zostało w badaniach klinicznych. W 26-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, porównującym arypiprazol z olanzapiną u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, zaobserwowano znacząco mniejszy przyrost masy ciała w grupie leczonej arypiprazolem. Przyrost masy ciała o ≥7% względem wartości początkowej (co odpowiadało przyrostowi o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej około 80,5 kg) odnotowano u 13% pacjentów otrzymujących arypiprazol (n=18) w porównaniu z 33% pacjentów w grupie olanzapiny (n=45).¹³

Parametry lipidowe

Zbiorcza analiza wyników kontrolowanych placebo badań klinicznych nie wykazała, aby arypiprazol powodował klinicznie istotne zmiany w profilu lipidowym pacjentów dorosłych. Oceniano stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów, frakcji HDL oraz LDL cholesterolu, nie stwierdzając znamiennego wpływu leku na te parametry.¹⁴

Prolaktyna

Kolejną istotną zaletą arypiprazolu jest minimalny wpływ na stężenie prolaktyny. Dane dotyczące poziomu prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych dawek arypiprazolu (n=28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z częstością obserwowaną w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia podwyższonego stężenia prolaktyny wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania tego zjawiska – 34 dni.¹⁵

Co interesujące, w badaniach odnotowano również przypadki hipoprolaktynemii (obniżonego stężenia prolaktyny) u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z 0,02% w grupie placebo. W przypadku obniżonego stężenia prolaktyny mediana czasu do wystąpienia tego zjawiska wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania była znacznie dłuższa i wynosiła 194 dni.¹⁶

Skuteczność w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach z kontrolą placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, obejmujących pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol stosowany w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu z placebo. Badania te obejmowały zarówno pacjentów z objawami psychotycznymi, jak i bez takich objawów, oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez takiego przebiegu choroby (rapid-cycling).¹⁷
• W innym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹⁸
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi (litem lub haloperydolem) u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, z objawami psychotycznymi lub bez nich, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu badania. W 12. tygodniu badania efekt terapeutyczny arypiprazolu był porównywalny z wynikami leczenia litem lub haloperydolem.¹⁹

Powyższe dane kliniczne potwierdzają skuteczność arypiprazolu zarówno w krótkoterminowym leczeniu ostrych epizodów maniakalnych, jak i w długoterminowej terapii podtrzymującej zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.