Właściwości farmakodynamiczne
Aribit ODT 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku

Arypiprazol, substancja czynna produktu leczniczego Aribit ODT, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki psycholeptyczne, a dokładniej do innych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AX12). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku, istotnych z punktu widzenia jego działania terapeutycznego.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego złożonego mechanizmu działania. Lek działa jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a, a jednocześnie wykazuje działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5HT2a. Ten unikalny profil farmakologiczny został potwierdzony w badaniach na zwierzęcych modelach: antagonistyczne właściwości arypiprazolu zademonstrowano na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne ujawniły się w modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo wykazuje do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo cechuje jego interakcje z receptorami dopaminowymi D4, serotoninowymi 5HT2c i 5HT7, adrenergicznymi alfa-1 oraz histaminowymi H1
• Wykazuje także umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Warto podkreślić, że interakcje arypiprazolu z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych mogą tłumaczyć niektóre dodatkowe właściwości kliniczne tego leku.³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej potwierdziły, że arypiprazol podawany osobom zdrowym w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu.⁴

Skuteczność kliniczna u dorosłych w schizofrenii

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych (trwających 4-6 tygodni) z kontrolą placebo. W badaniach tych uczestniczyło 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, u których występowały objawy pozytywne lub negatywne. Wyniki jednoznacznie wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁵

Istotnym aspektem terapii jest zdolność leku do podtrzymywania poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia. Przeprowadzono badanie z aktywną kontrolą (haloperydolem), w którym odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą reakcją na produkt leczniczy w ciągu 52 tygodni był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Jednakże istotnie większa grupa pacjentów ukończyła badanie w grupie otrzymującej arypiprazol (43%) niż haloperydol (30%). Dodatkowo, wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punkty końcowe (skala PANSS i skala depresji Montgomery-Asberg) wskazały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶

W 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, stwierdzono, że leczenie arypiprazolem znacząco zmniejsza częstość nawrotów choroby. W grupie leczonej arypiprazolem nawroty wystąpiły u 34% pacjentów, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 57%.⁷

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest ograniczony wpływ na zwiększenie masy ciała pacjentów. W 26-tygodniowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną olanzapiną, przeprowadzonym w wielu krajach z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, zaobserwowano znacząco mniejszą częstość istotnego przyrostu masy ciała w grupie otrzymującej arypiprazol. Za istotny przyrost uznano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości początkowej (tj. przyrost o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg). Taki przyrost zaobserwowano jedynie u 13% pacjentów leczonych arypiprazolem (N=18) w porównaniu z 33% pacjentów otrzymujących olanzapinę (N=45).⁸

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wskazuje, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń:

• cholesterolu całkowitego
• trójglicerydów
• cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL)
• cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL)

Stanowi to kolejną istotną zaletę leku w kontekście bezpieczeństwa metabolicznego.⁹

Wpływ na stężenia prolaktyny

Wpływ arypiprazolu na stężenie prolaktyny oceniano we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych dawek leku, obejmując łącznie 28 242 pacjentów. Wyniki tych badań wskazują na bardzo niską częstość występowania zaburzeń stężenia prolaktyny:

Przedstawione dane wskazują na korzystny profil arypiprazolu w odniesieniu do wpływu na stężenie prolaktyny, co może przekładać się na mniejsze ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperprolaktynemią.¹⁰

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym wykazały, że arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych. Badania te objęły zarówno pacjentów z objawami psychotycznymi, jak i bez takich objawów, a także pacjentów z szybką zmianą fazy (rapid-cycling) lub bez.¹¹
• W 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol nie wykazał jednak większej skuteczności niż placebo.¹²
• Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym (z objawami psychotycznymi lub bez) wykazały, że arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował także remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹³
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jako dodatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym niż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.¹⁴

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom zaburzenia afektywnego dwubiegunowego potwierdzono w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (przedłużonym o 74 tygodnie) u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w fazie stabilizacji, lek był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁵
• W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (w skali YMRS i MADRS z całkowitą liczbą punktów ≤12) w trakcie stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni, terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46% (współczynnik ryzyka 0,54). Szczególnie skuteczna była w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.¹⁶

W tym samym badaniu terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała również przewagę nad placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny – skali ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla ChAD (CGI-BP), szczególnie w odniesieniu do nasilenia objawów maniakalnych.¹⁷

Warto zwrócić uwagę na metodologię wspomnianego badania: pacjenci początkowo zostali przydzieleni przez badaczy do otwartej fazy badania, w której stosowano lit lub walproinian w monoterapii w celu oceny częściowego braku odpowiedzi. Następnie pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocą skojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju. Osoby, u których osiągnięto stabilizację, były przydzielane losowo do grupy kontynuującej stosowanie tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. Łącznie oceniono cztery podgrupy terapeutyczne: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.¹⁸

Analiza współczynników Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wykazała, że w grupie stosującej arypiprazol + lit nawroty wystąpiły u 16% pacjentów, w grupie arypiprazol + walproinian u 18%, natomiast w grupach placebo + lit oraz placebo + walproinian odpowiednio u 45% i 19% pacjentów. Dane te potwierdzają szczególną skuteczność skojarzenia arypiprazolu z litem w zapobieganiu nawrotom zaburzeń nastroju.¹⁹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, w którym wzięło udział 302 nastoletnich pacjentów (w wieku od 13 do 17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wyniki badania wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo. Dodatkowo, w analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku od 15 do 17 lat (stanowiącej 74% całej włączonej populacji), w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadzie próby otwartej, obserwowano utrzymywanie się działania terapeutycznego.²⁰

Długoterminową skuteczność arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią oceniano także w badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60 do 89 tygodni. W badaniu tym uczestniczyło 146 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat. Wyniki wykazały statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych: w grupie otrzymującej arypiprazol nawroty wystąpiły u 19,39% pacjentów, natomiast w grupie placebo u 37,5%. Współczynnik ryzyka (HR) nawrotu w ciągu badanego okresu (arypiprazol/placebo) wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²¹

Analizy w podgrupach wiekowych wykazały następujące wartości współczynnika ryzyka:

• Uczestnicy w wieku 13-14 lat: HR = 0,495 (przedział ufności: 0,151-1,628) – mniej precyzyjna ocena ze względu na mniejszą liczebność tej podgrupy (arypiprazol: n=29, placebo: n=12)
• Uczestnicy w wieku 15-17 lat: HR = 0,454 (przedział ufności: 0,242-0,879) – bardziej precyzyjna ocena, pozwalająca na wyciągnięcie wniosków o skuteczności leczenia u starszych pacjentów

Te wyniki pozwalają wyciągnąć wnioski o skuteczności arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii u starszych pacjentów z badanej grupy wiekowej (15-17 lat).²²

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo. Uczestniczyło w nim 296 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat, którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów oraz mieli wyjściowo wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS).²³

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD. Wyniki badania wykazały, że arypiprazol przewyższał placebo w odniesieniu do zmiany wartości początkowej w 4. oraz 12. tygodniu, mierzonej jako wynik całościowy według skali Y-MRS. Co ciekawe, w dalszych analizach przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano znaczącej różnicy w stosunku do placebo.²⁴

Podczas badania monitorowano również bezpieczeństwo stosowania leku. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg należały:

• zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• senność (27,3%)
• ból głowy (23,2%)
• nudności (14,1%)

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.²⁵

Należy podkreślić, że nie określono działania arypiprazolu w zakresie zapobiegania nawrotom w tej grupie pacjentów.²⁶

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi oceniano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w trzech badaniach klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe badania z użyciem placebo:
  • Jedno z zastosowaniem zmiennej dawki (2 mg na dobę do 15 mg na dobę)
  • Drugie ze stałą dawką (5 mg na dobę, 10 mg na dobę lub 15 mg na dobę)
• Jedno 52-tygodniowe badanie otwarte

We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg na dobę, a następnie po tygodniu zwiększano do 5 mg na dobę, po czym kontynuowano zwiększanie w odstępach tygodniowych o 5 mg na dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.²⁷

Wyniki badań wykazały, że arypiprazol był statystycznie bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów drażliwości mierzonych podskalą dotyczącą drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało w pełni ustalone.²⁸

Ocenę bezpieczeństwa stosowania leku obejmowała monitorowanie masy ciała oraz stężenia prolaktyny. W zebranych badaniach stwierdzono niskie stężenie prolaktyny (<3 ng/ml u dziewcząt i <2 ng/ml u chłopców) u 58,7% dziewcząt (27/46) i 86,6% chłopców (258/298) leczonych arypiprazolem. W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano średni przyrost masy ciała wynoszący 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie otrzymującej arypiprazol.²⁹

Przeprowadzono również długoterminowe badanie podtrzymujące kontrolowane placebo. Po okresie stabilizacji trwającym od 13 do 26 tygodni z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach od 2 mg na dobę do 15 mg na dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Wyniki analizy Kaplana-Meiera wskazały na niższy odsetek nawrotów w grupie leczonej arypiprazolem (35%) w porównaniu z grupą placebo (52%). Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.³⁰

W fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu średni przyrost masy ciała wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Obserwowano również objawy pozapiramidowe, zgłaszane głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5% objawów.³¹

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch głównych badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzone w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała (od 5 mg do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg). W badaniu uczestniczyło 99 pacjentów w grupie arypiprazolu i 44 w grupie placebo, w wieku od 7 do 17 lat, którzy uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Wyniki wykazały istotną poprawę mierzoną zmianą wyniku w skali TTS-YGTSS:
   • Grupa otrzymująca małą dawkę (5 mg lub 10 mg): poprawa o 13,35 punktu
   • Grupa otrzymująca dużą dawkę (10 mg lub 20 mg): poprawa o 16,94 punktu
   • Grupa placebo: poprawa o 7,09 punktu

   Te wyniki wskazują na większą skuteczność arypiprazolu w porównaniu z placebo, przy czym efekt był silniejszy w grupie otrzymującej wyższe dawki.³²

2. 10-tygodniowe randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzone w Korei Południowej, w którym podawano zmienne dawki arypiprazolu od 2 mg do 20 mg na dobę (dawka początkowa 2 mg). W badaniu uczestniczyło 32 pacjentów w grupie arypiprazolu i 29 w grupie placebo, w wieku od 6 do 18 lat, ze średnim początkowym wynikiem 29 w skali TTS-YGTSS. Pacjenci leczeni arypiprazolem wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 punktu w skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu, w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 punktu w grupie placebo.³³

Pomimo obiecujących wyników w zakresie skuteczności, autorzy badań podkreślają, że kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało w pełni określone, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo oraz niejasny wpływ leczenia na funkcjonowanie psychospołeczne pacjentów. Ponadto brakuje danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej chorobie, którą charakteryzuje zmienność przebiegu.³⁴

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁵